羟考酮与曲马多对老年中度癌痛患者初始治疗效果的比较

杨婧，裴文仲，杨建东，刘义，孔曼，高芸菲，孔斌，程瑜蓉，李雪冰

首都医科大学附属北京潞河医院肿瘤科，北京101100

晚期肿瘤患者中大约有75%会存在癌痛，全球500万癌痛患者中，50%有中度至重度的疼痛，30%有难以忍受的重度疼痛[1]。随着中国进入老龄社会，患肿瘤的老年患者也逐年增多，伴有癌痛症状的患者占有相当大的比例[2]。较大的肿瘤负荷，以及放疗、化疗等引起的不良反应均可能导致患者出现疲劳，产生孤独感等，使生活质量下降，导致人际关系障碍[3]。患者躯体上的疼痛，加上对肿瘤复发及死亡的恐惧，又往往使患者出现焦虑、抑郁及睡眠障碍等症状，严重者甚至会有自杀倾向，严重影响患者的生活质量[4]，并缩短生存期，其中老年患者表现更为突出。合理选择癌痛患者的初始治疗方案，可以使患者病痛得到快速缓解，减少止痛药物的不良反应，同时可以有效缓解患者的负面情绪，有利于提高患者的生活质量，进而延长生存期[5]。为更好地规范中度癌痛患者的初始治疗，本研究对96例老年中度癌痛患者进行了回顾性研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年10月至2017年12月首都医科大学附属北京潞河医院肿瘤科收治的老年晚期肿瘤患者的病历资料。纳入标准：①所有病例均经病理组织学或细胞学确诊为恶性肿瘤；②患者疼痛数字分级评分法（numerical rating scale，NRS）评分4～6分；③无药物滥用史；④适合口服给药。排除标准：①非肿瘤相关性疼痛或原因不明的疼痛；②对阿片类药物过敏或有相关使用禁忌者；③入组前1周内用过本研究药物。根据纳入排除标准共纳入老年晚期肿瘤患者96例，其中男57例，女39例；年龄66～83岁，平均年龄为（69.38±5.34）岁；结直肠癌22例，食管癌16例，肺癌16例，乳腺癌11例，胃癌9例，肝癌8例，胰腺癌6例，卵巢癌4例，其他肿瘤4例；文化程度：小学及以下29例，初中至高中47例，大专及以上20例。按治疗方式不同将96例患者分为观察组（n=49）和对照组（n=47）。两组患者年龄、性别、文化程度、肿瘤类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者给予盐酸曲马多缓释片100 mg q12 h作为初始治疗，爆发痛解救药物为赖氨匹林，每次0.9 g静脉推注。根据用药后24 h内疼痛控制情况调整药物剂量。如疼痛控制满意（NRS评分≤3分），则继续给予盐酸曲马多缓释片100 mg q12 h；如疼痛控制不佳（NRS评分≥4分或疼痛评分增加或每日爆发痛≥3次），则增加盐酸曲马多缓释片剂量至200 mg q12 h，直至疼痛缓解（NRS≤3分或每日爆发痛＜3次）。观察时间为14天。如盐酸曲马多缓释片用量达到400 mg/d时仍然控制不佳（NRS评分≥4分或每日爆发痛≥3次）则更换为盐酸羟考酮缓释片20 mg q12 h继续止痛治疗，逐日调整剂量直至NRS评分≤3分或每日爆发痛＜3次，观察时间为14天。

观察组患者给予盐酸羟考酮缓释片10 mg q12 h作为初始治疗，爆发痛解救药物为盐酸羟考酮片，每次5 mg口服。根据用药后24 h内疼痛控制情况调整药物剂量。如疼痛控制满意（NRS评分≤3分），则继续给予盐酸羟考酮缓释片10 mg q12 h；如疼痛控制不佳（NRS评分≥4分或每日爆发痛≥3次），则根据疼痛情况，增加盐酸羟考酮缓释片剂量为前24 h的25%～50%，直至疼痛缓解（NRS≤3分或每日爆发痛＜3次）。观察时间为14天。

1.3 疗效评价

1.3.1 疼痛疗效评价 采用NRS评分评估患者的癌痛程度，其中不同程度的癌痛分别由0～10分表示，疼痛程度分级标准：0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。患者根据自身的疼痛情况选择能够反映自己疼痛程度的分值，分值越大，代表患者疼痛越严重。14天止痛治疗后，按世界卫生组织（WHO）标准评价近期疗效[6]，完全缓解（CR）：治疗后无痛；部分缓解（PR）：疼痛较给药前明显减轻，睡眠基本不受干扰，大致正常生活；轻度缓解（MR）：疼痛较给药前减轻，但仍有明显疼痛，睡眠受影响；明显无效（NR）：与治疗前比较疼痛无减轻。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.3.2 体力状况评价 采用卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分对患者功能状态进行评价[7]，评分采用百分制，100分为正常，无症状和体征；81～99分为非依赖级，即生活自理；51～80分为半依赖级，即生活半自理；≤50分为依赖级，即生活需要别人帮助。KPS评分越高，患者体力状况越好，越能忍受治疗带来的不良反应，因而有可能接受彻底的治疗；KPS评分越低，患者体力状况越差，若低于60分，许多有效的抗肿瘤治疗无法实施。本研究入组患者的KPS评分均≥30分，分别记录患者在治疗前、治疗后第14天的KPS评分。

1.3.3 生活质量评价 采用肿瘤患者生活质量评价量表[8]对患者进行评分，各方面条目评分之和反映该方面的综合评分，满分为60分。其中，根据评分将患者生活质量分为5个等级：≤20分为极差，21～30分为较差，31～40分为一般，41～50分为良，51～60分为优。1.3.4抑郁程度评价 采用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）对所有患者进行抑郁程度评估，采用0～4分的5级评分法，0分为无，1分为轻度，2分为中度，3分为重度，4分为极重度。HAMD总分＞24分为严重抑郁，17～24分为中度抑郁，7～16分为轻度抑郁，＜7分为无抑郁。1.3.5不良反应发生情况评价 治疗过程中观察并统计患者不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计-软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后NRS、HAMD及KPS评分的比较

治疗前两组患者NRS、HAMD及KPS评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者NRS、HAMD评分均下降，与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），且观察组患者NRS、HAMD评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）；治疗后两组患者KPS评分均提高，与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），且观察组患者KPS评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

2.2 疼痛疗效的比较

观察组患者疼痛缓解总有效率为95.9%（47/49），明显高于对照组患者的72.3%（34/47），差异有统计学意义（χ2=6.683，P＜0.01）。（表2）

表1 治疗前后两组患者NRS、HAMD及KPS评分的比较

2.3 生活质量的比较

治疗后观察组患者生活质量优于对照组，差异有统计学意义（Z=-2.253，P＜0.05）。（表3）

表2 治疗后两组患者的疼痛疗效情况

2.4 不良反应发生情况的比较

治疗过程中，观察组患者便秘发生率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；而两组患者其他不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表3 治疗后两组患者生活质量情况[n（%）]

3 讨论

表4 两组患者不良反应发生情况的比较

中国每年新发肿瘤患者430万人，其中65岁以上人群的肿瘤发病率和病死率均最高，分别占约60%和70%[9]。51.0%～61.6%的恶性肿瘤患者伴有疼痛[10]，癌痛使患者痛苦、焦虑，生活质量明显下降，甚至丧失生活信心，加速病情恶化，缩短生存期，所以需要足够的关注和积极充分的治疗。近年来，癌痛治疗已由疼痛控制转变为疼痛管理，对癌痛患者进行规范化治疗就是要达到癌痛的规范化管理，最终实现癌痛患者无痛的目的[11]。对于中重度癌痛患者，止痛治疗可以明显改善患者的一般状况，提高生活质量，因此尤为重要。医护人员只有明确现代癌痛治疗理念，了解引起癌痛的原因（包括肿瘤本身引起的躯体因素及社会心理因素），利用镇痛药物和心理干预等调控患者的生理功能和心理卫生，才能更好地进行有效的癌痛管理。

癌痛的治疗是一个完整的体系，其中包括治疗前的全面评估、治疗药物的选择和滴定、治疗过程中的动态评估、辅助药物的选择和使用、止痛药物不良反应的处理等方面。疼痛的全面评估是癌痛治疗的基础，量化评估应在患者入院后8 h内完成。遵循WHO的三阶梯止痛治疗原则[6]给药，按时给药、个体化给药，并在用药过程中注意具体细节。使用强阿片类药物的患者需在24 h内完成初始滴定。吗啡、羟考酮等强阿片类药物用于治疗慢性疼痛时无最大剂量限制，即依据患者病情和对药物的耐受程度决定用药剂量[11]。因此做好强阿片类药物的初始滴定，既要避免剂量过小、加量不及时导致镇痛无效或效果不佳，又要避免剂量过大引起不良反应给患者造成痛苦，还要注意及时处理爆发痛。能够给予准确剂量的镇痛药物在晚期肿瘤患者疼痛治疗中起着非常重要的作用。

国内外学者对癌痛的治疗已有一定研究，一项多中心的开放性试验，观察时间为28天，将中度癌痛患者随机分为弱阿片类药物组及低剂量吗啡组，分别给予弱阿片类药物及低剂量吗啡，以疼痛评分下降20%为目标，低剂量吗啡组有88.2%的患者达到治疗目标，而弱阿片类药物组仅57.7%的患者达到治疗目标。低剂量吗啡组的应答率更高，并且在第1周时疼痛缓解率更高，而两组患者不良反应发生情况比较，差异无统计学意义[12]。

另有意大利学者做的一项类似研究，评价盐酸羟考酮控释片一线治疗慢性中重度癌痛或非癌痛的疗效和耐受性，经过28天的治疗周期，72.3%的患者NRS评分下降，91.0%的患者认为治疗“有效”或“非常有效”，患者生活质量显著改善。研究结果证实了盐酸羟考酮控释片对各种病因的中度至重度疼痛患者的疗效和耐受性，并证实了在WHO镇痛治疗阶梯上直接从第一步移动到第三步的可行性和有效性[13]。

在中国也有相关研究，一项开放性、前瞻性的多中心临床试验，纳入了216例中重度癌痛患者，根据NRS评分分别给予不同剂量的羟考酮进行止痛治疗，结果显示，91.7%的患者在1 h内出现镇痛效果，82.4%的患者在第2天疼痛控制达标，提示药物对中度癌痛患者有较好的疼痛控制率，患者的生活质量评分也显著改善，并且没有严重不良事件发生[14]。

但目前取消曲马多等的二阶梯用药，证据尚不够充分，需要更大规模的研究来证实[15]。曲马多其独特的作用机制、镇痛疗效及不良反应是其成功应用于包括神经性疼痛在内的不同类型急慢性疼痛患者的原因，且目前应用曲马多出现便秘的情况较少以及不需要特殊处方即可购买到等优势，国内外很多专家仍认为取消曲马多作为癌痛二阶梯药物，目前证据不充足[16]。

近年来，对于中度癌痛患者的用药原则未能达成一致，有一些研究者建议取消弱阿片类药物，并尽早启动低剂量强阿片类药物治疗。正因为有这些争论，本研究进一步比较在老年中度癌痛患者中，两种初治治疗方案的优劣性。本研究的结果显示，伴有中度癌痛的老年肿瘤患者，观察组患者疼痛缓解率明显高于对照组。给予曲马多缓释片及羟考酮缓释片止痛治疗后，两组患者NRS评分均较治疗前下降，且观察组患者的NRS评分明显低于对照组。治疗前两组患者HAMD评分比较，差异无统计学意义；治疗14天后，两组患者HAMD评分均较治疗前下降，且观察组下降更为明显。治疗前两组患者KPS评分比较，差异无统计学意义；治疗后两组患者KPS评分均提高，且观察组患者KPS评分明显高于对照组。本研究结果提示，与初始治疗选择盐酸曲马多缓释片比较，初始治疗选择盐酸羟考酮缓释片不仅可以使患者疼痛得到更大程度的缓解，体力状况得到更好的恢复，同时还能提高患者的生活质量，缓解患者的抑郁情绪，帮助其达到和维持躯体、情感的最佳状态，从而使患者及其家庭得到最大的安慰，获得更好的生活质量。因此，这一结果是老年中度癌痛患者疼痛治疗的一个很有意义的探索和进步。

综上所述，盐酸羟考酮缓释片与盐酸曲马多缓释片均能有效地缓解癌痛患者的中度疼痛，但盐酸羟考酮缓释片控制疼痛的效果更好，同时可以更好地缓解患者的抑郁情绪，在提高患者活动能力及改善患者生活质量等方面均优于盐酸曲马多缓释片。与此同时，两者出现的不良反应中，除使用盐酸羟考酮缓释片时便秘发生率更高，其他不良反应相似，且均无严重不良反应发生。对于老年中度癌痛患者，癌痛初始治疗选择盐酸羟考酮缓释片安全，且更有效。

由于本研究观察的时间有限，纳入的病例数相对较少，肿瘤类型不集中等因素，可能会造成某些因素的分析结果存在一定的偏差，还需多中心、大样本、更长时间的研究结论来指导进一步优化老年癌痛患者治疗的方案。