不同剂量阿托伐他汀钙对中重度衰弱高龄患者肌少症的影响

李琪，李丽丽，芮小勇，吴剑卿，戎其飞*

(江苏省钟山康复医院：1康疗科，2放射科，南京 210014；3江苏省人民医院老年医学科，南京 210029)

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMG-CoA)抑制剂他汀类药物是老年科常用药物，2016年重新修订的中国成人血脂异常防治指南[1]，继续肯定了他汀类药物在治疗中的基石地位。然而，现有研究较少关注高龄(≥80岁)伴衰弱这一人群使用此类药物的风险，且既往研究多关注住院期间的情况，很少关注长期照护下高龄老人服用他汀类药物对生活质量的影响。因此，本研究对不同剂量阿托伐他汀钙对中重度衰弱高龄患者肌少症的影响进行了分析，以期为高龄且合并衰弱患者的用药提供合理依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2016年4月至2018年4月就诊于江苏省钟山康复医院康疗科高龄伴中重度衰弱患者98例，随机数字表法分为20 mg组34例，10 mg组33例，未服药组31例。纳入标准：年龄≥80岁；根据2007年及2016年重新修订的中国成人血脂异常防治指南，符合使用他汀类药物治疗；衰弱符合Fried衰弱标准且临床衰弱量表(clinical frailty scale,CFS)评估≥6级。排除标准：患者出院或失访；发生急性心肌梗死和急性脑出血；急性重症心脑血管疾病(急性缺血性脑卒中、急性冠脉综合征、血运重建后)。本研究已经医院伦理委员会批准并获得患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 药物和用药方法 阿托伐他汀钙(美国辉瑞制药有限公司，批准文号国药准字H20051408)，10 mg或20 mg,每晚20∶00服药。研究期间患者如出现总胆固醇(total cholesterol,TC)和低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)代谢异常，可合并使用依折麦布。

1.2.2 观察指标 收集患者一般资料，研究开始12个月和24个月测外周血甘油三酯(triglycerides,TG)、TC、LDL-C和高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平。

1.2.3 握力测定 患者取坐位，双足自然置于地面，屈膝屈髋90°，上臂与胸部平贴，前臂处于中立位，伸腕0°～30°，并保持0°～15°尺偏。应用机械握力计重复测量优势手两次，取较大值。

1.2.4 步行时间测定 嘱患者在室内以自然速度步行4.5 m，记录所用时间，重复测量两次，取较快值。

1.2.5 双能X线吸收测定法测肌量 采用美国GE公司生产的型号DPX-NT双能X线骨密度仪测定四肢骨骼肌含量(appendicular skeletal muscle mass,ASM)，并计算四肢骨骼肌质量指数(appendicular skeletal muscle mass index,ASMI)[2]，ASMI= ASM/身高2。

1.2.6 衰弱诊断及分级 采用Fried衰弱综合征标准和CFS的9级分级法进行衰弱评估[3,4]。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 3组患者基线资料比较

3组患者临床资料差异无统计学意义，见表1。

2.2 3组患者调脂疗效比较

服药前3组患者TC、TG、LDL-C和HDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05)，服药后12个月TC和LDL-C和服药前比有略有下降，但差异无统计学意义(P>0.05)。相比未服药和10 mg组患者，服药24个月时20 mg组患者的 TC和LDL-C降低，差异具有统计学意义(P<0.05；表2)。

2.3 3组患者肌少症指标比较

3组患者服药前和服药12个月时握力、 ASMI和4.5 m步行时间差异无统计学意义(P>0.05)。相比未服药组患者，服药24个月时20 mg组患者的握力和 ASMI降低，服10 mg组患者的握力降低，差异均具有有统计学意义(P<0.05)。服20 mg组和10 mg组患者握力、 ASMI和4.5 m步行时间差异无统计学意义(P>0.05；表3)。

2.4 3组患者衰弱分级比较

服药24个月时3组患者CFS≥6级人数均增多，其中20 mg组患者CFS增加一级的发生率为35.3%(12/34)，10 mg组患者的发生率为18.2%(6/33)，未服药组患者的发生率为9.7%(3/31)，差异有统计学意义(P=0.036)。

表1 3组患者基线资料比较

BMI: body mass index; CHD: coronary heart disease; CI: cerebral infarction.

表2 3组患者降脂疗效比较

TC: total cholesterol; TG: triglycerides; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C:low-density lipoprotein cholesterol. Compared with taking 10 mg group and drug withdrawl group,*P<0.05.

表3 3组患者肌少症指标比较

ASMI: appendicular skeletal muscle mass index. Compared with drug withdrawl group,*P<0.05.

3 讨 论

肌少症是以肌量减少、肌力下降和肌肉功能减退为特征的综合征,高龄人群高发，是跌倒的独立危险因素[5，6]。衰弱综合征与年龄相关，衰弱患者对环境应激易损性增加[7]。两者有众多相同的发病机制，肌少症是衰弱的重要病理生理改变，是核心要素之一[8]。评估老年人应用药物的不良影响时，应综合考虑肌少症、衰弱综合征等情况[9]。

动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是导致老年人死亡和影响生活质量的主要疾病[10]，其中血脂异常是ASCVD及其心脑血管事件的独立危险因素。2011年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)/欧洲动脉粥样硬化学会(European Atherosclerosis Society，EAC)[11]、2013年美国心脏病学会 (American College of Cardiology，ACC)/美国心脏协会(American Heart Association，AHA)[12]、2015年美国国家脂质协会(National Lipid Association,NLA)[13]、2016年重新修订的中国成人血脂异常防治指南，肯定了他汀类药物在治疗中的基石地位，但老年人使用他汀类药物是否获益以及长期治疗的安全性仍存在争议。2015年重新修订的“血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识”，对促进我国老年人血脂异常的管理起到积极作用。现有研究多关注高龄患者住院期间情况[14]，很少关注长期照护下高龄衰弱患者服用他汀类药物对生活质量的影响。

本研究入选98例高龄且衰弱患者，衰弱程度CFS评估≥6级，分为20 mg组、10 mg组和停药组，治疗过程中根据需要可加用依折麦布，研究开始至治疗24个月时，20 mg组患者的TC和LDL-C水平较其他组降低且差异有统计学意义，提示较高剂量他汀类药物长期运用，有进一步降低血脂可能，但也可能导致高龄患者脂质代谢紊乱。研究表明高龄老人LDL-C和TC水平通常低于较年轻老人，且低TC水平可能与预后恶化有关[15,16]。

治疗24个月时，20 mg组及10 mg组患者的握力较停药组患者降低，同时20 mg组患者衰弱分级增加，ASMI较停药组降低，以上结果提示他汀类药物可能加剧增龄相关的肌功能下降，加速衰弱发生，从而使得跌倒风险升高。国外以社区为基础的前瞻性队列研究结果也表明，与那些不使用降低胆固醇药物患者相比，使用他汀类药物的老年患者体力活动较少，这与他汀类药物引起的肌肉疼痛、运动性肌病或肌肉疲劳有关[17]。

目前他汀类药物引起肌少症的机理尚不清楚，但研究表明长期服用较高剂量他汀类药物会抑制线粒体中辅酶Q10的合成，从而影响呼吸链的正常运转，进而损害线粒体的正常功能，不能为肌肉细胞提供足够的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)。随着病情进展，肌肉内的各种酶体系出现紊乱，从而导致肌细胞死亡[18]。也有研究发现，他汀类药物因能阻断胆固醇的合成，导致细胞膜胆固醇与磷脂比例下降，使细胞膜性质发生改变，进而影响细胞膜上的离子通道，使骨骼肌细胞发生损害[19]。

总之，他汀类药物导致肌少症的作用机制可能不是单一的，而是多种途径共同作用的结果。另外，衰老导致药物药代动力学和药效学改变，可能会增加药物浓度，增加副作用风险。高龄患者肝质量、肝血流量和肝代谢能力降低，可造成代谢药物积累和肾小球滤过率下降，从而加重药物副作用。高龄患者化学和压力感受器敏感性下降、β受体敏感性下降、受损止血、合并症和多重药物都可能是引起老年人他汀类药物相关副作用的原因[20]。考虑上述所有原因，高龄尤其伴衰弱患者在长期使用他汀类药物时应慎重。

本研究的局限性为单中心、小样本研究，随访时间短，部分高龄患者衰弱等级增加，无法进行4.5 m步速的测试，在统计时是按照该组最大值计算，从而给结果带来一定偏差。在接下来的研究中，尚需增加样本量，延长观察时间来探讨他汀类药物对老年衰弱的影响，这样对指导高龄患者用药的意义更重大。