联合N端脑钠肽前体、估算的肾小球滤过率及超敏C-反应蛋白对急性心肌梗死患者院内发生1型心肾综合征的危险分层评估

张德强，李虹伟，陈海平，马清，陈晖，刑云利

(首都医科大学附属北京友谊医院医疗保健中心内科，北京 100050)

1型心肾综合征(cardiorenal syndrome type 1，CRS1)系指由急性心功能恶化(如急性心源性休克、失代偿性心力衰竭等)引起的急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)和(或)功能障碍。急性心肌梗死患者出现AKI或CRS1后，会明显增加短期及长期不良预后风险[1-3]。探寻CRS1早期预测指标并明确其在危险分层中的作用具有重要临床意义。到目前为止，临床上还欠缺能够对CRS1进行早期预测的理想指标，也没有国际公认的危险分层方法。我们的既往研究[4]提示，联合与CRS1发生机制相关的生物标志物N端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、超敏C-反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)以及估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)有利于CRS1的预测。本文将对上述指标在CRS1危险分层中的作用做初步探讨。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究数据来自首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心数据库(cardiovascular center of Beijing friendship hospital database bank，CBD BANK)。回顾性分析2012年12月至2017年2月CBD BANK中急性心肌梗死[5,6](包括急性ST段抬高型心肌梗死及急性非ST段抬高型心肌梗死)患者2 094例，其中177例出现CRS1，占8.4%；63例发生院内死亡，占3.0%。纳入标准：(1)>18岁；(2)症状出现后48 h内接受治疗。排出标准：(1)入院血清肌酐值≥442 mmol/L；(2)血液透析、腹膜透析；(3)肾移植；(4)脓毒症；(5)其他可能导致肾功能不全的系统性疾病；(6)数据不全。

1.2 方法

回顾性收集患者年龄、性别、既往病史等临床资料。NT-proBNP应用化学发光酶联免疫法及MAGTRATION®法进行检测；hs-CRP应用颗粒增强免疫透射比浊法进行检测；血清肌酐应用苦味酸法进行检测。入院后对患者行Killip心功能分级，Killip≥Ⅱ级定义为心功能不全。应用eGFR做为肾功能的评价指标。AKI依据急性肾损伤网络(acute kidney injury network，AKIN)标准诊断，即血清肌酐值较基线升高≥0.3 mg/dl(1 mg/dl=0.0168 μmol/L)或血清肌酐值较正常升高≥0.5倍。基线肌酐值定义为入院时的血清肌酐值。部分患者出院时的血清肌酐值低于入院时，此部分患者的基线值定义为出院时的血清肌酐值。

1.3 CRS1及危险程度的确定

CRS1定义为急性心力衰竭后出现AKI，具有心力衰竭和AKI两种特征，即：Killip≥Ⅱ级合并AKI[7]。参考既往相关研究[2]，将CRS1的严重程度分为轻度、中度及重度，具体定义如下。(1)轻度CRS1组：Killip分级Ⅱ级，并且血浆肌酐值升高≥0.3 mg/dl且<0.5 mg/dl。(2)中度CRS1组：Killip分级 Ⅱ 级，并且血浆肌酐值升高≥0.5 mg/dl；或Killip分级大于Ⅱ级，并且血浆肌酐值升高<0.5 mg/dl。(3)重度CRS1组：Killip分级大于Ⅱ级，并且血浆肌酐值升高≥0.5 mg/dl。

1.4 分组及研究终点

按照每组患者人数大致相等的原则，分段考察NT-proBNP、eGFR及hs-CRP的值与CRS1发生率和院内死亡率之间的关系。为明确NT-ProBNP、eGFR以及hs-CRP的值与CRS1严重程度之间的关系，按照CRS1的严重程度进行分组。为明确3个指标联合对院内生存的影响，按照指标异常的数目进行分组[本课题组在前期研究中，根据受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线中最大约登指数确定了NT-proBNP、eGFR及hs-CRP的截断点，我们将指标异常定义为：eGFR≤71.29 ml/(min·1.73 m2)、NT-proBNP≥2573 pg/ml、hs-CRP≥8.03 mg/L]。生存分析过程中的终点事件为院内全因死亡。

1.5 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料中呈偏态分布者以中位数(M)和四分位数间距(Q)分别表示数据的集中趋势和离散趋势，两组间比较采用Mann-WhitneyU非参数检验，4组等级资料比较选用多个独立样本的Jonckheere-Trpstra非参数检验，组间比较时应用Bonferroni矫正。计数资料以百分率表示，两组间比较采用χ2检验。指标异常的数目对院内预后的影响采用Kaplan-Meier生存分析及Cox比例风险回归分析，生存曲线的比较应用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 NT-proBNP、eGFR及hs-CRP的值与CRS1发生率和院内死亡率之间的关系

在对eGFR[ml/(min·1.73 m2)]的分析中，eGFR>100.26者523例，CRS1的发生率最低为1.0%，全因死亡率为0.4%；83.65≤eGFR<100.26者524例，CRS1的发生率为1.9%，全因死亡率为2.3%；64.26≤eGFR<83.65者524例，CRS1的发生率为6.9%，全因死亡率为2.5%；eGFR<64.26者523例，CRS1的发生率最高为24.1%，全因死亡率为6.9%。可见随着eGFR的下降，CRS1的发生率和全因死亡率均显著逐渐上升(P<0.001)。

在对NT-proBNP(pg/ml)的分析中，NT-proBNP<208者476例，CRS1的发生率为1.9%，全因死亡率为1.1%；208≤NT-proBNP<738者473例，CRS1的发生率为1.9%，全因死亡率为1.3%；738≤NT-proBNP<2 816者474例，CRS1的发生率为6.3%，全因死亡率为2.1%；NT-proBNP≥2 816者474例，CRS1的发生率最高为23.8%，全因死亡率为7.0%。可见随着NT-proBNP的升高，CRS1的发生率和全因死亡率均显著逐渐上升(P<0.001)。

在对hs-CRP(mg/L)的分析中，hs-CRP<2.29者511例，CRS1的发生率最低为2.7%，全因死亡率为1.8%；2.29≤hs-CRP<6.60者510例，CRS1的发生率为4.3%，全因死亡率为1.2%；6.60≤hs-CRP<17.25者508例，CRS1的发生率为9.4%，全因死亡率为3.7%；hs-CRP≥17.25者509例，CRS1的发生率最高为15.7%，全因死亡率为3.7%。可见随着hs-CRP的升高，CRS1的发生率和全因死亡率均显著上升(P<0.05)。

2.2 eGFR、NT-proBNP及hs-CRP的值与CRS1严重程度之间的关系

随着CRS1病情加重，入院eGFR有下降趋势，而入院NT-proBNP和hs-CRP的值在达到重度之前有逐渐升高的趋势(表1)。

2.3 异常指标的数目与院内死亡的关系

共计对1 855例患者进行院内死亡与异常指标数目关系研究，分为0个指标异常组(n=661)，1个指标异常组(n=644)，2个指标异常组(n=345)，3个指标异常组(n=205)。Kaplan-Meier生存分析显示，患者的院内累积生存率随着指标异常数目的增加而降低，经Log-rank检验后，各组间累积生存率差异存在统计学意义(P<0.001；图1)。

2.4 Cox比例风险回归

在矫正协变量后，结果表明，≥2个指标异常、年龄增长、未应用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和(或)血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)治疗以及未应用利尿剂治疗是急性心肌梗死患者院内死亡的独立风险因素(P<0.05；表2)。

表1 CRS1不同严重程度组中入院eGFR、NT-proBNP及hs-CRP的值

CRS1: cardiorenal syndrome type 1; eGFR: estimated glomerular filtration rate; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; hs-CRP: high sensitivity C-reactive protein. Compared with non-CRS1 group,*P<0.05; compared with mild CRS1 group,#P<0.05; compared with moderate CRS1 group,△P<0.05.

图1 不同异常指标数目组患者的Kaplan-Meier生存分析

3 讨 论

心肾综合征反应了心脏与肾脏在疾病状态下交互作用的过程。近些年来很多研究都在试图解释CRS1的病生理过程，到目前为止，其发生机制并不明确。现有的资料主要集中在研究CRS1血流动力学以及非血流动力学机制。传统血流动力学机制认为：在急性病理情况下，“前向衰竭”导致的心排出量下降超过了肾脏代偿能力，此时肾脏的低灌注以及肾小球、肾小管的低氧是导致肾损伤的主要原因。但随着研究的深入，人们发现心力衰竭后肾静脉充血在肾脏损伤中发挥了更加重要的作用，与肾功能下降存在联系的是右房压或中心静脉压的升高，而不是心输出量或心脏指数的下降[8,9]。NT-proBNP是急性和慢性心力衰竭的诊断及预测指标，当心肌受到牵拉时会释放入血。在本研究中，我们假设NT-proBNP是CRS1发生的病生理过程中反应中心静脉压以及右房压升高的间接指标，据此评估其对CRS1的危险分层能力。另一方面，在非血流动力学机制中，炎症因素在CRS1发生的病生理过程中起着至关重要的作用。CRS1患者血浆中的促炎症因子(如：肿瘤坏死因子α与白细胞介素6)水平较健康对照人群明显升高[10,11]。而hs-CRP是机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症性刺激时肝细胞合成的急性相蛋白。本研究提示hs-CRP作为一种全身性炎症反应急性期的标志物，有助于对CRS1进行危险分层。

表2 急性心肌梗死患者院内全因死亡的Cox比例风险回归分析

AMI: acute myocardial infarction; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker.

目前有关CRS1危险分层的研究相对较少，国际上亦缺乏针对CRS1的公认分层方法。现有的资料[12]提示，部分新型生物标志物[如：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-beta-D-glucosaminidase，NAG)、肾损伤分子1(kidney injury molecule-1，KIM-1)、白细胞介素18(interleukin-18，IL-18)]有助于CRS1的危险分层。与这些新型的生物标志物相比，eGFR、NT-proBNP及hs-CRP等传统的生物标志物在临床上更容易得到。既往研究[13]显示，NT-proBNP 是一种反应综合心肾负荷的生物标志物，在心脏急症的早期风险分层中非常有用。根据NT-proBNP、超敏肌钙蛋白T(high-sensitivity troponin T，hs-TnT)的截断点，结合eGFR有助于慢性心力衰竭的危险分层[14]。对于急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，可将血浆hs-CRP及尿酸的值作为危险分层指标[15]。本研究结果表明，随着NT-proBNP和hs-CRP的升高以及eGFR的下降，急性心肌梗死患者的院内CRS1发生率、严重程度以及院内死亡率均有升高趋势，根据ROC曲线最大约登指数所确定的NT-proBNP、eGFR及hs-CRP的异常截断点，≥2个指标异常将明显增加患者院内死亡的风险。所以，临床上应用eGFR、NT-proBNP及hs-CRP 3个指标将有助于对急性心肌梗死发生CRS1的患者进行危险分层。

本研究存在以下局限性：(1)单中心研究；(2)回顾性观察研究可能会导致本研究结果与以后的相关研究结果产生差异；(3)样本量较小。基于以上的局限性，在未来的临床研究中需要进一步开展前瞻性的多中心研究来证实本研究的结果。除此之外，还需要进一步开展研究来寻找更好的指标以及联合模型来提高CRS1的危险分层能力。

综上所述，eGFR、NT-proBNP和hs-CRP不仅与急性心肌梗死患者CRS1的发生率及严重程度存在一定相关性，还与其院内死亡率存在一定相关性，≥2个指标异常将明显增加患者院内死亡的风险。因此，联合NT-proBNP、eGFR和hs-CRP将有助于对发生CRS1的急性心肌梗死患者进行危险分层。