肺段切除在早期浸润性肺腺癌中的应用评价

武 强 王霄霖 李守剑 刘庆文 唐桂旺 陆世春 束余声

肺癌是所有肿瘤中发病率和死亡率最高的[1-4]。根据肺癌组织病理学的特征，肺癌可被分为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和非小细胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer, NSCLC)两大类，而作为发病率最高的肺腺癌又有多种亚型，其中浸润性肺腺癌是最常见的亚型。肺腺癌本身的异质性导致其预后也有较大差异，原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)、微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)及以贴壁型为主的浸润性腺癌的5年生存率接近100%，而乳头型、腺泡型及实性浸润性腺癌的预后较差[5-6]。对于早期肺癌而言，手术切除是最主要的治疗方式，不仅可最大限度、可靠移除体内肿瘤组织，同时可清扫各站别淋巴结，为准确病理分期提供最可靠的依据[7]。对于肺癌的外科治疗，有解剖性肺叶切除和亚肺叶切除，如肺楔形切除、肺段切除等，后者在理论上来说可保留更多肺功能，减少围手术期的多种并发症、降低死亡率，但是存在肿瘤切除范围不足和N1站淋巴结清扫不彻底的可能，进而可能增加术后复发的机率。不少单中心关于亚肺叶切除的研究发现：解剖性肺段切除AIS、MIA的总体生存率或无病生存率和肺叶切除相比无明显统计学差异，且肺段切除可保留更多的肺组织[8-9]。目前认为，可将亚肺叶切除作为不典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)和AIS的手术治疗方式；国内外的不少研究也支持亚肺叶切除，尤其是将解剖性肺段切除应用在AAH、AIS和MIA中。

肺段切除是否适用于肿瘤直径小于2 cm的早期浸润性肺腺癌，本研究拟对此进行分析和探讨。

资料和方法

一、一般资料

本研究选取了我院2012年1月至2018年12月间收治的肿瘤≤2 cm的早期肺浸润性腺癌患者作为研究对象，共计154例，手术方式分为肺段切除和肺叶切除。行肺段切除患者31例，其中男性16例(51.6%)，女性15例(48.4%)；平均年龄(55.2±11.0)岁；有吸烟史15例(48.4%)；有慢性病史1例(3.2%)。行肺叶切除患者123例，其中男性54例(43.9%)，女性69例(56.1%)；平均年龄(57.7±9.4)岁；有吸烟史54例(43.9%)；有慢性病史45例(36.6%)。

二、入组标准和排除标准

入组标准： 患者年龄18岁以上、既往无其他恶性肿瘤病史、经组织病理学确诊为浸润性肺腺癌、胸部CT提示仅1个肺结节、肿瘤≤2 cm；排除标准：N1和/或N2阳性、有远处转移、术后30 d内死亡及放化疗史、AIS、MIA。

三、研究方法

根据手术方式的不同分为肺段切除组和肺叶切除组。通过门诊复查病历信息及电话随访获得患者生存状态，进而比较两组的总体生存情况。

四、统计学方法

采用SPSS23.0软件对所有数据进行处理，使用GraphPad 7.0生存曲线及Log-rank检验。连续性变量通过独立样本t检验，分类变量使用χ2检验。Kaplan-Meier生存分析比较两组之间的差异。倾向性匹配分析因素基于患者的年龄、性别、吸烟史、慢性病史、肿瘤大小及淋巴结清扫数目等变量，P<0.05表示具有统计学意义。

结 果

一、两组患者临床资料比较

依据入组和排除标准从本院His系统共纳入了154例肿瘤大小为0～2 cm的浸润性腺癌患者，其中行肺段切除31例，123例行肺叶切除。两组患者在性别、年龄上无差异。肺段切除组肿瘤≤1 cm 13例(41.9%)，肺叶切除组13例(10.7%)，两者有统计学差异。肺段切除组有慢性病史1例(3.2%)，肺叶切除组有慢性病史45例(36.6%)，两者有统计学差异。肺段切除组和肺叶切除组N1站淋巴结清扫数目在0～10枚分别有31例(100%)和102例(82.9%)，差异有统计学意义；N2站淋巴结清扫数目在0～10枚分别有31例(100%)和79例(64.2%)，差异有统计学意义。两组经倾向性匹配评分后无明显统计学差异性，见表1。

表1 肿瘤大小≤2浸润性肺腺癌行肺段或肺叶切除的一般临床资料

注：a: PSM(Propensity Score-Matching，倾向性匹配分析)；PSM后两组的术前CT表现均为亚实性结节，N1和N2均为0～10枚

二、两组患者术后并发症比较

所纳入的154例浸润性腺癌患者行手术后共10例出现了并发症：肺段切除组术后有1例(3.2%)出现了持续漏气(超过7 d)；肺叶切除组术后共计9例(7.3%)出现并发症，其中2例出现了持续漏气，1例出现了肺部感染，2例出现皮下气肿，4例出现胸腔积液(拔管后超过500 ml)。

三、 两组患者肿瘤部位比较

肺段切除组31例患者中，右肺上叶7例(22.6%)、右肺下叶6例(19.4%)、右肺中叶0例、左肺上叶15例(48.4%)及左肺下叶3例(9.7%)；肺叶切除组123例患者中， 右肺上叶55例(44.7%)，右肺下叶30例(24.4)，右肺中叶6例(4.9%)，左肺上叶15例(12.2%)及左肺下叶17例(13.8%)。两组患者伴随疾病或既往病史，见表2。

表2 两组患者伴随疾病或既往病史汇总表[n(%)]

四、两组患者术后预后比较

倾向性匹配前：通过Kaplan-Meier生存分析比较肺段切除组和肺叶切除组近期总体生存时间，危险比为1.29(0.13-12.81)，P=0.81，两组间无明显统计学差异，肿瘤大小为0～2 cm肺浸润性腺癌行肺段切除和肺叶切除，见图1A。

倾向性匹配后：基于年龄、性别、吸烟史、慢性病史、肿瘤大小、术前影像学表现及淋巴结清扫数目等变量进行倾向性匹配分析获得28对肺段切除和肺叶切除病例，通过Kaplan-Meier生存分析比较肺段切除组和肺叶切除组近期总体生存时间，危险比为2.50(0.12-52.20)，P=0.38，两组间无明显统计学差异，肿瘤大小为0～2 cm肺浸润性腺癌经倾向性匹配分析，见图1B。

图1 A：肿瘤大小为0～2 cm肺浸润性腺癌行肺段切除和肺叶切除后近期总体生存时间的比较，两组无统计学差异；B：肿瘤大小为0～2 cm肺浸润性腺癌经倾向性匹配分析后肺段切除和肺叶切除后近期总体生存时间的比较，两组无统计学差异。HR, hazard ratio,CI, confidence interval.

讨 论

外科手术是治疗原发性肺癌的首选方案，肺叶切除是肺癌标准术式[10-12]。然而，近年来一些回顾性研究不断对此结论提出挑战，部分肺癌行亚肺叶切除的生存时间以及肿瘤复发情况并不比肺叶切除差，而且能够保留更多肺组织，给再发肺癌行手术治疗提供了机会[8,13-14]。

目前，亚肺叶切除(肺段切除或肺楔形切除)仅推荐在部分早期小肺癌中适用，主要是适用于肺功能差、原位癌、磨玻璃成份超过50%、长期影像随访无明显变化及不能耐受肺叶切除的患者[7]。目前不少研究发现对于微浸润性腺癌，包括肺段切除在内的亚肺叶切除有良好的预后效果，国内不少中心已经逐步将肺段切除作为常规术式，尤其对于≤2 cm的磨玻璃结节[15-16]。然而，对于浸润性肺腺癌亚肺叶切除是否可行一直争议较大，在本文中，我们以≤2 cm的浸润性肺腺癌作为研究对象，分析比较了肺段切除和肺叶切除的近期预后情况。对于≤2 cm的浸润性肺腺癌，肺段切除的近期生存情况与肺叶切除的效果相似，无统计学差异。尽管样本量较小，但也提示肺段或许可以作为肺叶切除的替代方案。本文所纳入的样本数据的平均年龄均小于60岁。Schuchert等[17]对1 132例Ⅰ期NSCLC患者(384例肺段切除术，748例肺切除术)进行分析发现：肺段切除术和肺叶切除术后复发情况无显着差异，血管淋巴管侵犯、肿瘤大小、肿瘤分级和存在的轻-中度肿瘤炎症是肿瘤复发的独立危险因素，这也暗示当切缘足够时，切除范围(肺段切除术与肺叶切除术)似乎不会对复发有明显影响。Altorki等[14]对≤3 cm实性结节的早期肺癌进行了研究，其中亚肺叶切除53例、肺叶切除294例，10年生存率为85%vs. 86%(P=0.86)，经倾向性匹配评分后Cox生存分析发现二者无统计学差异，其进一步比较了≤2 cm的实性早期肺癌，10年生存率为88%vs. 84%(P=0.45)，经倾向性匹配评分后Cox生存分析发现二者亦无统计学差异。Okada等[8]比较了155例行肺段切除和479例行肺叶切除的肺腺癌患者的3年无肿瘤复发生存时间(RFS)和3年总体生存时间(OS)，结果显示：肺段切除组和肺叶切除组的RFS为92.7%vs. 86.9%(P=0.0394)，而OS为95.7%vs. 94.1%(P=0.162)，发现PET-CT中肿瘤SUVmax值的大小是患者的独立预后因素，因此，在参考SUVmax值的情况，肺段切除或许可作为肺腺癌患者的替代治疗方案，甚至应用在一些低危患者中。Bedetti等[18]的关于肺段和肺叶切除的Meta分析显示了在Ⅰ期非小细胞癌中肺段切除和肺叶切除具有相似的预后结果。叶切除术组切除淋巴结的数量高于肺段切除术组(切除中位淋巴结：14对7，P<0.001)。Kamel等[19]对ⅠA期行肺叶或肺段切除的肺腺癌患者(SUVmax>=3 g/dl)进行倾向性匹配后，发现5年无复发生存率和5年肺癌特异性生存率无明显差异(RFS; 72%vs. 69%，P=0.679，CSS; 92%vs. 83%，P=0.557)。多中心大样本研究发现患有早期非小细胞肺癌的老年患者行肺叶切除有更好的预后效果，倾向性匹配分析发现对于那些高龄、不能耐受手术的患者，立体定向放疗(SABR)或许可以作为一种有效的治疗手段。

肺叶切除和肺段切除是基于肺部解剖结构[20-21]，除了将肿瘤及其周围的正常肺组织切除外，还需离断相应的肺叶(段)的血管和气管，同时清扫相关淋巴结，进而保证滋养肿瘤的静脉回流和淋巴引流被完全离断。而肺楔形切除不遵循正常肺部解剖结构，在保证切缘的情况下仅切除肿瘤及部分周围正常肺组织。在行肺段切除时，由于段间平面的辨别存在一定困难，尤其在肺组织发育较差的患者中，在一定程度上此时肺段并不是基于解剖结构，可称之为“欺骗性或假性肺段切除”。另外肺段切除和肺楔形切除的切除范围较肺叶切除明显少，如果不能保证切缘的话，这也会增加肿瘤复发的风险，进而导致比较差的预后。

不少单中心的研究发现：亚肺叶切除术后出现肺不张的概率较肺叶切除低，术后引流时间也较肺叶切除缩短，术后第2周的每分通气量、潮气量、第一秒用力呼气容积及动脉血氧饱和度等肺功能指标均较肺叶切除高；在老年人中亚肺叶切除的术中出血以及手术时间均优于肺叶切除[22]。

本文为回顾性分析，而且为非随机数据，存在一定偏倚，因此我们使用了倾向性匹配分析的方法，在保证样本量合理的情况下，尽可能消除这种数据病例资料之间的偏倚。本组样本量较少，但相对而言，有较全面的临床信息资料；由于患者较分散，随访信息仅通过电话随访及门诊复诊信息，不能对肿瘤复发情况做出评价。到目前为止，关于亚肺叶切除，尤其是肺段切除，在浸润性肺腺癌中的可行性仍旧处于探讨阶段，期望有大样本的随机临床对照试验进一步验证。

肿瘤≤2 cm的早期肺腺癌的外科治疗呈现多样化局面，随着术者经验的积累以及手术方法的不断发展，肺段切除可作为早期原发浸润性肺腺癌的可选治疗方法。