烯丙基羟基化吲哚衍生物的高效串联合成

2019-04-26计成超

安徽科技学院学报 2019年1期

范威，计成超

(1.滁州城市职业学院，安徽滁州 239000；2.安徽科技学院，安徽凤阳 233100)

多环吲哚骨架是一类重要的杂环母核,存在于众多天然生物碱中[1]。含有该母核的化合物已被广泛用作DNA嵌入剂[2]、钾离子通道开放剂[3]和拓扑异构酶II抑制剂等。常见的合成方法存在过渡金属催化[4]、多步反应[5]、反应条件苛刻[6]等缺点和不足。因此,如何简洁高效地构筑多环吲哚骨架受到了人们的关注。

通过简单易得的起始原料在一次设定的反应条件下,可实现多个反应过程的级联,从而产生复杂多样的产物,该类反应被称为串联反应[7-8]。这类转换无需中间体分离,可以避免繁琐的官能团保护和去保护步骤,从而减少副反应的产生,体现原子的经济性,已经成为提高合成效率最有效的方法之一。因此,串联反应在有机合成中的应用引起了化学工作者的高度重视。

本研究小组利用简单易得的烯胺酮(1)和苊醌(2)为起始原料,在乙酸酐为溶剂,120 ℃条件下高效合成了一系列烯丙基羟基化吲哚衍生物3(图1)。

图1 烯丙基羟基化吲哚衍生物3的合成

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

microTOF-QⅡ型质谱仪(Bruker公司)；XT-5型显微熔点测定仪(梅特勒公司)；FTIR-Tensor 27型红外光谱仪(Bruker公司)；Siemens P4型四圆衍射仪(西门子公司)；DPX 400 MHz型核磁共振仪(Bruker公司)，DMSO-d6为溶剂，内标TMS；有机反应用薄层硅胶板(TLC)跟踪，紫外灯检测，TLC板用硅胶(青岛海洋化工厂)与羧甲基纤维素钠(CMC)自制，使用前活化。其他试剂均为分析纯(北京伊诺凯公司)。

1.2 合成方法

将1.0 mmol的烯胺酮(1)和1.0 mmol的苊醌(2)依次加入到10 mL反应容器中,然后加入2.0 mL乙酸酐(Ac2O),充分混合后盖上瓶盖,在120 ℃件下反应20 min,TLC监测反应完全后取出冷却。将反应物倒入水中充分搅拌,析出固体减压抽滤,得到了8个烯丙基羟基化吲哚衍生物3a-3f。

1.3 相关表征数据

3a:8-羟基-9,9-二甲基-7-苯基-9,10-二氢-7H-苊并[1,2-b]吲哚-11(8H)-酮 (3a) A yellow solid: 0.273 g, yield 72%; Mp: 195-197 ℃;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 8.04 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 7.86 (d, 2H, J=7.2 Hz, ArH), 7.80 (d, 2H, J=8.0 Hz, ArH), 7.72 (t, 2H, J=7.6 Hz, ArH), 7.66-7.60 (m, 2H, ArH), 7.44 (t, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 7.14 (d, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 5.65 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH), 4.11 (d, 1H, J=7.6 Hz, OH), 2.88 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 2.15 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 1.11 (s, 3H, CH3), 0.98 (s, 3H, CH3);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 193.7, 148.0, 139.5, 137.2, 131.9, 131.8, 130.4, 129.6, 129.5, 128.8, 128.6, 127.8, 127.1, 126.7, 126.3, 124.9, 123.5, 119.8, 116.0, 68.4, 47.3, 26.3, 26.0; IR (KBr, ν, cm-1): 3 432, 3 043, 1 715, 1 638, 1 594, 1 518, 1 458, 1 397, 1 362, 1 348; HR-MS (ESI): m/z calcd for: C26H20NO2, 378.149 4 [M-H]-; found: 378.148 2.

3b:7-(4-氟苯基)-8-羟基-9,9-二甲基-9,10-二氢-7H-苊并[1,2-b]吲哚-11(8H)-酮 (3b) A yellow solid: 0.298 g, yield 75%; Mp: 215-217 ℃;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 8.03 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 7.92-7.89 (m, 2H, ArH), 7.79 (d, 2H, J=8.4 Hz, ArH), 7.63-7.60 (m, 1H, ArH), 7.55 (t, 2H, J=8.8 Hz, ArH), 7.45 (t, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 7.14 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 5.64 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH), 4.10 (d, 1H, J=7.6 Hz, OH), 2.86 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 2.15 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 1.10 (s, 3H, CH3), 0.98 (s, 3H, CH3);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 193.7, 162.4 (1JCF=244.5 Hz), 148.0, 139.6, 133.5 (4JCF=2.8 Hz), 131.8 (3JCF=7.7 Hz), 129.5, 128.7, 128.6(3), 128.6(1), 128.5(8), 127.8, 127.2, 126.8, 124.8, 123.5, 119.9, 117.3 (2JCF=22.8 Hz), 115.9, 68.3, 47.4, 26.2, 26.0; IR (KBr, ν, cm-1): 3 431, 3 083, 1 726, 1 650, 1 608, 1 513, 1 481, 1 458, 1 427, 1 402, 1 347, 1320; HR-MS (ESI): m/z calcd for: C26H19FNO2, 396.140 0 [M-H]-; found: 396.141 2.

3c:7-(4-氯苯基)-8-羟基-9,9-二甲基-9,10-二氢-7H-苊并[1,2-b]吲哚-11(8H)-酮 (3c) A yellow solid: 0.322 g, yield 78%; Mp: 226-228 ℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 8.04 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 7.91 (d, 2H, J=8.8 Hz, ArH), 7.80 (t, 4H, J=7.6 Hz, ArH), 7.62 (t, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 7.46 (t, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 7.20 (d, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 5.68 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH), 4.13 (d, 1H, J=8.0 Hz, OH), 2.86 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 2.16 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 1.11 (s, 3H, CH3), 0.98 (s, 3H, CH3);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 193.7, 147.9, 139.4, 136.1, 133.9, 131.7, 130.5, 129.5, 128.6, 128.5, 128.2, 127.9, 127.2, 126.9, 125.0, 123.6, 120.0, 116.1, 68.3, 47.4, 26.1, 26.0; IR (KBr, ν, cm-1): 3 442, 3 068, 1 678, 1 647, 1 523, 1 496, 1 456, 1 432, 1 403, 1 381, 1 347; HR-MS (ESI): m/z calcd for: C26H19ClNO2, 412.110 5 [M-H]-; found: 412.111 6.

3d:7-(3,4-二氯苯基)-8-羟基-9,9-二甲基-9,10-二氢-7H-苊并[1,2-b]吲哚-11(8H)-酮 (3d) A yellow solid: 0.331 g, yield 74%; Mp: 168-170 ℃;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 8.24 (s, 1H, ArH), 8.04 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 7.99 (d, 1H, J=8.4 Hz, ArH), 7.91 (d, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 7.82 (d, 2H, J=8.0 Hz, ArH),7.63 (t, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 7.48 (t, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 7.24 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 5.72 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH), 4.19 (d, 1H, J=7.6 Hz, OH), 2.84 (d, 1H, J=16.8 Hz, CH), 2.18 (d, 1H, J=16.0 Hz, CH), 1.11 (s, 3H, CH3), 0.99 (s, 3H, CH3);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 193.8, 147.9, 139.3, 137.1, 132.7, 132.3, 132.2, 131.7, 131.6, 129.5, 128.6, 128.4, 128.3, 127.9, 127.3, 127.0, 126.8, 125.2, 123.7, 120.1, 116.3, 68.3, 47.5, 26.0, 25.9; IR (KBr, ν, cm-1): 3 420, 3 071, 1 750, 1 726, 1 651, 1 606, 1 594, 1 525, 1 480, 1 458, 1 429, 1 349, 1 317; HR-MS (ESI): m/z calcd for: C26H18Cl2NO2, 446.071 5 [M-H]-; found: 446.070 4.

3e:7-(3,5-二氯苯基)-8-羟基-9,9-二甲基-9,10-二氢-7H-苊并[1,2-b]吲哚-11(8H)-酮 (3e) A yellow solid: 0.331 g, yield 74%; Mp: 250-252 ℃;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 8.06-8.03 (m, 3H, ArH), 7.93 (s, 1H, ArH), 7.82 (d, 2H, J=8.0 Hz, ArH), 7.63 (t, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 7.49 (t, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 7.22 (d, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 5.75 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH), 4.21 (d, 1H, J=7.6 Hz, OH), 2.84 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 2.20 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 1.12 (s, 3H, CH3), 1.00 (s, 3H, CH3);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 193.8, 147.9, 139.5, 139.3, 135.5, 131.7, 131.6, 129.5, 129.3, 128.6, 128.4, 127.9, 127.4, 127.0, 125.4, 125.3, 123.8, 119.9, 116.4, 68.4, 47.6, 26.1, 25.8; IR (KBr, ν, cm-1): 3 436, 3 080, 1 722, 1 655, 1 608, 1 587, 1 572, 1 526, 1 480, 1 459, 1 434, 1387, 1 348; HR-MS (ESI): m/z calcd for: C26H18Cl2NO2, 446.071 5 [M-H]-; found: 446.070 7.

3f:7-(4-溴苯基)-8-羟基-9,9-二甲基-9,10-二氢-7H-苊并[1,2-b]吲哚-11(8H)-酮 (3f) A yellow solid: 0.352 g, yield 77%; Mp: 224-225 ℃;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 8.04 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 7.92 (d, 2H, J=8.8 Hz, ArH), 7.85-7.80 (m, 4H, ArH), 7.62 (t, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 7.46 (t, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 7.21 (d, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 5.67 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH), 4.13 (d, 1H, J=7.6 Hz, OH), 2.86 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 2.16 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 1.11 (s, 3H, CH3), 0.98 (s, 3H, CH3);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 193.7, 147.9, 139.3, 136.5, 133.4, 131.7, 129.5, 128.6, 128.5, 128.4, 127.9, 127.3, 126.9, 125.1, 123.6, 122.4, 120.1, 116.1, 68.3, 47.4, 26.1, 26.0; IR (KBr, ν, cm-1): 3 445, 3 068, 1 648, 1 524, 1 495, 1 456, 1 431, 1 418, 1 402, 1 379, 1 366, 1 346; HR-MS (ESI): m/z calcd for: C26H19BrNO2, 456.059 9 [M-H]-; found: 456.0608.

3g:8-羟基-9,9-二甲基-7-(间甲苯基)-9,10-二氢-7H-苊并[1,2-b]吲哚-11(8H)-酮 (3g) A yellow solid: 0.275 g, yield 70%; Mp: 165-167 ℃;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 8.03 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 7.80-7.78 (m, 2H, ArH), 7.67-7.57 (m, 4H, ArH), 7.44 (t, 2H, J=7.6 Hz, ArH), 7.14 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 5.64 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH), 4.11 (d, 1H, J=7.6 Hz, OH), 2.87 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 2.49 (s, 3H, CH3), 2.14 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 1.11 (s, 3H, CH3), 0.98 (s, 3H, CH3);13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 193.7, 147.9, 140.1, 139.4, 137.1, 131.9, 131.8, 130.2, 130.1, 129.5, 128.8, 128.6, 127.8, 127.1, 126.7, 126.6, 124.8, 123.4, 123.3, 119.9, 115.9, 68.3, 47.3, 26.3, 25.9, 21.4; IR (KBr, ν, cm-1): 3 433, 3 043, 1 653, 1 609, 1 591, 1 523, 1 493, 1 478, 1 456, 1 398, 1 376, 1 346; HR-MS (ESI): m/z calcd for: C27H22NO2, 392.165 1 [M-H]-; found: 392.166 2.

3f:8-羟基-7-(4-甲氧基苯基)-9,9-二甲基-9,10-二氢-7H-苊并[1,2-b]吲哚-11(8H)-酮 (3h) A yellow solid: 0.348 g, yield 85%; Mp: 259-261 ℃;1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 8.02 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 7.77 (t, 4H, J=8.4 Hz, ArH), 7.63-7.59 (m, 1H, ArH), 7.44 (t, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 7.24 (d, 2H, J=9.2 Hz, ArH), 7.13 (d, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 5.60 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH), 4.07 (d, 1H, J=7.6 Hz, OH), 3.91 (s, 3H, OCH3), 2.87 (d, 1H, J=16.4 Hz, CH), 2.13 (d, 1H, J=16.8 Hz, CH), 1.11 (s, 3H, CH3), 0.97 (s, 3H, CH3);13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) (δ, ppm): 193.7, 159.9, 148.1, 139.7, 132.0, 131.8, 129.8, 129.5, 128.8, 128.6, 127.8, 127.7, 127.0, 126.6, 124.5, 123.4, 119.8, 115.7, 115.4, 68.3, 56.0, 47.3, 26.3, 25.9; IR (KBr, ν, cm-1): 3 336, 3 055, 1 644, 1 612, 1 513, 1 459, 1 438, 1 380, 1 346; HR-MS (ESI): m/z calcd for: C27H22NO3, 408.160 0 [M-H]-; found: 408.159 1.

2 结果与分析

为筛选出该反应的最优条件,选用1.0 mmol的N-苯基-5,5-二甲基环己-2-烯酮1a和1.0 mmol的苊醌2为模板反应,在各种不同的条件下测试(表1)。首先考查溶剂对反应的影响。选用四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、1,4-二氧六环、三氟乙酸(TFA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为反应溶剂,在100 ℃微波辐射条件下反应20 min,都仅以痕量产率得到目标产物。当我们把溶剂换成醋酸(HOAc)时,以13 %的产率得到相应的目标产物3a。选用乙酸酐(Ac2O)作溶剂时,以45%的产率得到烯丙基羟基化吲哚衍生物3a。升高温度到110 ℃以及120 ℃时,得到目标产物的分离产率分别为66%和72%。继续提升温度到130 ℃时,因副反应的增多导致产率下降。

筛选出最优条件后,通过拓展底物的多样性来检验该反应的适用范围(图2)。达米酮烯胺酮芳环上无论是甲基(Me)、甲氧基(OMe)等给电子的取代基还是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)等吸电子的取代基,均不影响反应的进行,都能高效合成相应的烯丙基羟基化吲哚衍生物。即使芳环上是间位以及二取代的烯胺酮,也不影响该反应的进行。

表1 合成3a的条件优化

图2烯丙基羟基化吲哚衍生物3的合成

Fig.2 Synthesis of allylic hydroxylation indoles 3

所有产物结构均经过红外(IR)、核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)、高分辨质谱(HR-MS)证实，最终证实的结构祥见图2。

烯丙基羟基化吲哚衍生物以3a为例:红外光谱中在3 432 cm-1处出现OH的伸缩振动吸收峰,在3 043 cm-1处出现苯环的C-H伸缩振动吸收峰,在1 715 cm-1处出现C=O的伸缩振动吸收峰,在1 638、1 594、1 518、1 458 cm-1处出现苯环的C=C伸缩振动吸收峰。核磁共振氢谱中.δ值在8.04～7.14 ppm之间出现的峰,累计有11个H,均为苯环上的H,其余氢的化学位移值以及氢的数目与其结构相吻合。

为了进一步确证产物的结构,培养了3f的单晶,进行了单晶X-射线衍射分析。图3为3f的分子结构透视图。

图3 化合物3f的分子结构透视图

基于以上结果推测了可能的反应机理(图4)。烯胺酮和苊醌通过加成,分子内环化,脱水,亲核加成等步骤,最终生成烯丙基羟基化吲哚衍生物3。

图4 合成烯丙基羟基化吲哚衍生物3的可能反应机理

3 结论与讨论

从预先制备的烯胺酮和苊醌出发,在乙酸酐为溶剂,120℃条件下高效合成了一系列烯丙基羟基化吲哚衍生物(产率:72%～82%)。所有产物结构均经过红外(IR)、核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)、高分辨质谱(HR-MS)证实。为了进一步确证该产物的结构,培养了3f的单晶,进行了单晶X-射线衍射分析。在此基础上,提出了可能的反应机理。烯胺酮和苊醌通过加成,分子内环化,脱水,亲核加成等步骤,最终生成烯丙基羟基化吲哚衍生物。该反应具有产率高、操作简单、后处理方便等优点,避免了繁琐的柱层析以及重结晶过程,为无金属条件下合成该类化合物提供了更有效的补充。烯丙基羟基化吲哚衍生物所具有的潜在生物活性,可应用于临床医学领域。