基于太赫兹技术的格列美脲粉尘检测研究

时鹏程，朱亦鸣

（上海理工大学 上海市现代光学系统重点实验室，上海 200093）

引 言

近年来随着企业法制观念和员工维权意识的增强，工业生产车间粉尘的危害逐渐受到媒体和民众的广泛重视，其中制药业尤为受到关注。制药业的原料药[1]中经常含有危害人体健康的活性药物成分(active pharmaceutical ingredient, API)，在原料和辅料的粉碎、过筛、混合、干燥、分装、制粒、压片等环节不可避免地会产生一定量的有害粉尘[2]。长期接触药物性粉尘会造成人体皮肤感染，引起毛囊炎，而且粉尘穿透肺泡组织长期积累肺部后会使车间工人患上尘肺等疾病，头孢类药物粉尘[3]甚至会引发过敏性哮喘。由于制药车间是一个有着很多精密仪器的场所，很难直接通过湿式除尘；而且这些药物性粉尘不同于一般施工造成的扬尘，因粒径很小，很难精确测量，并且会在空气中悬浮很长一段时间。因此，研究制药车间粉尘的检测办法具有很重要的意义。

太赫兹(terahertz, THz)通常是指频率在0.1～10 THz间的电磁波，由于其高穿透性、瞬时性、相干性、光子能量低和频带宽等诸多优点，近年来在反恐安检[4]、医疗诊断[5]、环境监测[6]、雷达通讯等领域[7]都得到广泛应用。尤其是许多大分子的振动频率和转动能级都处于该波段，使得基于太赫兹技术的物质检测技术得到众多科研工作者的关注。

格列美脲[8](glimepiride)是一种常用的适用于2型糖尿病的药物，其作用机理是通过刺激胰岛β细胞来释放胰岛素。但对于健康的制药车间从业人员来说，长期接触高浓度的格列美脲粉尘可能会导致危及生命的重度低血糖，因此对格列美脲粉尘的检测研究具有很重要的实际意义。本文将格列美脲片制成与药物粉尘相仿的气溶胶，利用水汽对太赫兹辐射具有较强的吸收[9]能力，分别使用微孔滤膜干燥法和Nafion膜干燥法[10]处理后进行太赫兹波谱检测，得到了很好的鉴别和检测效果。

1 实验方法与数据处理

1.1 实验装置及条件

太赫兹时域光谱技术是目前应用最广的THz光谱检测手段[11]，实验采用透射式太赫兹时域光谱(THz-TDS)系统，其装置原理图如图1所示。其中M1～M7为反射镜，L1～L2为平凸透镜，PM1～PM4为椭球镜。光源激光器的中心波长780 nm，重复频率约78 MHz，脉宽约100 fs，平均功率约150 mW。其产生的飞秒激光 (femtosecond laser)经分束片 (beam splitter,BS)后分为泵浦光和探测光，泵浦激光经音圈电机和角锥棱镜组成的延时线装置(delay line)后聚焦到THz发射器(emitter)上产生太赫兹辐射，探测激光用来激发THz探测器(detector)。信号发生器(signal generator)用来给发射器施加调制频率，太赫兹辐射经过离轴抛物面镜反射并穿过气体腔(gas chamber)后，被探测器接收并转换为电信号，计算机(PC)就可以通过锁相放大器(lock-in amplifier)采集到太赫兹辐射的信号。

图1 实验装置原理图Fig. 1 Schematic of experimental setup

实验使用的气体腔为直径5 cm、长24.5 cm的圆柱形腔体，在进行多孔滤膜实验时该气体腔替换为安装滤膜的样品架。由于太赫兹辐射对水汽很敏感，因此THz波产生和传输部分都被置于干燥环境中，实验过程中持续充入干燥空气以保持其湿度在1.8%以下。

1.2 待测样品制备

本实验使用的格列美脲片来自医院采购，为绿色异形片。测试纯品光谱时，将药片压碎、充分研磨后放入压片机中，设置质量为3 t，将其压成直径13 mm、厚度不一的圆形薄片。

为了模拟制药车间产生的药物粉尘环境，使用TSI公司生产的3079型气溶胶发生器[12]。该装置基于伯努利效应，可将喷雾瓶中的溶液或悬浮液以最高达5 L/min的速度喷射出去，形成粒径0.2～0.3 μm的气溶胶。具体做法是将格列美脲药片压碎研磨后，滴加蒸馏水至其完全溶解，搅拌均匀后将溶液置于气溶胶发生器中的喷雾瓶内，调整流速就可以生成模拟制药车间的药物粉尘。

由于溶液中主要含量为蒸馏水，而水蒸气对太赫兹辐射的吸收很强，因此我们需要对生成的格列美脲气溶胶进行后续处理才能够识别其特征谱线，本文采用的是微孔滤膜干燥法和Nafion膜干燥法。

微孔滤膜干燥法选用直径50 mm、孔径0.1 μm的微孔滤膜，将之紧密安装在单侧有口的气体腔开口位置。将生成的湿润的格列美脲气溶胶输入气体腔中一段时间后取下微孔滤膜，经高纯氮气吹干后用于测试。

Nafion膜干燥法选用美国杜邦公司生产的一种全氟磺酸膜干燥管，其主要原理被称为过蒸发(per-vaporation)，即利用磺酸基团的强亲水性，将Nafion膜干燥管内壁吸收的水分经磺酸基间的传递转移到膜干燥管外壁，最后这些水分就会蒸发并被反吹的高纯氮气所带走。由于全氟磺酸膜干燥管除湿利用的是干燥管内外壁的湿度差，属一阶动力学反应，所以可以在100～200 ms内迅速完成。在使用过程中，当湿润的格列美脲气溶胶经过Nafion膜干燥管，其所含的水分会被反吹的高纯氮气带走，从而可以使在气体腔中得到干燥的格列美脲气溶胶用于检测。

1.3 数据处理方法

首先设置时域参考信号，纯品压片测试以空样品架为参考信号；微孔滤膜干燥法以样品架上放置空白滤膜为参考信号；Nafion膜干燥法以气体腔抽真空状态下采集参考信号。由于气体腔两侧装有2 mm厚的聚四氟乙烯(特氟龙)窗片，采集到的时域信号中会有明显的反射峰，需要先通过时域修复技术去除窗片引起的回波[13]。将处理完的时域信号Eref(t)和Esam(t)进行傅里叶变换后，得到参考和测试物质的频谱分别为Eref(ω)和Esam(ω)，根据法国萨瓦大学的Duvillaret等提出的基于菲涅尔公式的解析法[14]，我们就可以得到待测样品的复透射系数H(ω)，可表示为

则待测样品的折射率n(ω)和吸收系数α(ω)可以通过以下公式计算：

2 实验结果与分析

2.1 纯品压片测试

为了得到格列美脲的标准吸收光谱，本实验对样品进行压片处理。由于格列美脲片对THz波的吸收比较强，实验中证明较厚的压片样品会使得部分特征吸收峰的丢失，较薄的压片样品则很难保证其前后表面平行。本文选用100 mg的格列美脲片纯品粉末压制成厚度均匀的圆形薄片，其直径为13 mm，厚度为0.59 mm。

图2(a)是参考信号与格列美脲纯品压片的时域光谱，可以看出，纯品压片时域信号的振幅相对于参考信号出现明显的衰减，这是由于THz波经过样品时发生了散射和吸收，样品的时域信号相对于参考信号的时间延迟则缘于THz波在样品中的折射率大于其在空气中的折射率。

对采集到的时域信号通过MATLAB程序进行傅里叶变换，得到参考信号与样品的频谱Eref(ω)和 Esam(ω)，通过式 (1)～(5)就可以计算其吸收系数，得到其在0.1～2 THz间的吸收系数光谱如图2(b)所示。可以看出，格列美脲压片在0.530、1.199、1.364、1.831 THz处都有明显的特征吸收峰。

图2 格列美脲压片的时域与吸收系数光谱图Fig. 2 The time-domain spectrum and the absorption coefficient of glimepiride tablets

2.2 微孔滤膜干燥法

为了模拟实际制药车间的粉尘环境，本实验将格列美脲溶于蒸馏水再制成气溶胶状态以待检测。气溶胶持续穿过微孔滤膜一段时间后会在其表面沉积部分格列美脲胶体，用高纯氮气将其吹干后得到一层干燥的格列美脲滤膜。图3(a)是参考信号与微孔滤膜干燥法测得的时域光谱，可以看出其时域信号的时间延迟小于0.59 mm压片的时间延时，去除空白滤膜的厚度0.07 mm，此实验样品厚度为0.48 mm，按照上述数据处理方法得到的吸收系数光谱如图3(b)所示。

从图3(b)可以发现，格列美脲压片测得的四个特征吸收峰中，0.530、1.199、1.364 THz三个特征峰依旧很明显，说明这种方法对于测试格列美脲粉尘效果显著。

图3 格列美脲滤膜干燥法的时域与吸收系数光谱图Fig. 3 The time-domain spectrum and the absorption coefficient spectrum of glimepiride with filter drying method

2.3 Nafion 膜干燥法

实验所使用的气体腔两侧分别装有2 mm厚特氟龙窗片，图4(a)为未放置气体腔前的空白时域信号和放置气体腔并抽真空后采集的参考时域信号。可以看出特氟龙材料对THz辐射透过率很高，对实验结果影响很小。

由于微孔滤膜干燥气溶胶需要后续处理，无法做到实时检测，本实验采用干燥速度更快的Nafion膜干燥法对格列美脲气溶胶进行干燥。格列美脲气溶胶经过Nafion膜干燥管，其所含的大部分自由水分被三倍于气溶胶流速的反吹高纯氮气带走，被干燥的气溶胶充满气体腔测试时，取气体腔的长度24.5 cm的样品厚度，按上述数据处理方法得到的吸收系数光谱如图4(b)所示。样品的气态性质决定了其浓度远低于另外两种测试方法，相对于微孔滤膜法的吸收曲线，Nafion膜干燥法的吸收曲线信噪比小很多，但依然在0.530、1.199、1.364 THz处存在格列美脲药物粉尘的特征吸收峰。

图4 格列美脲Nafion膜干燥法的时域与吸收系数光谱图Fig. 4 The time-domain spectrum and the absorption coefficient spectrum of glimepiride with Nafion membrane drying method

3 结 论

本文基于透射式时域光谱系统，通过气溶胶发生器模拟制药车间的药物粉尘环境，研究微孔滤膜干燥和Nafion膜干燥两种方法的格列美脲药物粉尘在0.1～2 THz间的吸收系数光谱，并与纯品格列美脲压片测试的特征吸收峰进行分析对比。结果表明，相对于纯品压片在0.530、1.199、1.364、1.831 THz处的四个特征吸收峰，微孔滤膜干燥法和Nafion膜干燥法都可以准确检测到其中除1.831 THz外的三个吸收峰。

比较两种方法的吸收系数光谱可得：微孔滤膜法的特征吸收峰更加明显，信噪比也更高，适用于对精度要求比较高的场合，但微孔滤膜过滤足够的粉尘以及高纯氮气干燥步骤繁琐且耗时过长，无法做到对药物粉尘的实时检测；Nafion膜干燥法的信噪比相对较低，但主要特征吸收峰仍清晰可辨，其操作简便而且可在数秒内得到检测结果，未来随着太赫兹时域光谱系统信噪比和灵敏度的提高，必将在药物粉尘检测领域得到广泛应用。