径向探头超声支气管镜引导支气管透壁肺活检术在外周肺病变诊断中的应用

明宗娟 张德信 李 维 史红阳 和 平 杨 侠 方 萍 谢 梅 吕 洁 黎 萌 杨拴盈

外周肺病变(peripheral pulmonary lesions, PPLs)是指位于中外2/3肺野的外周肺病灶，被肺实质包绕，但在常规支气管镜下并未发现气道内的外压、黏膜下的肿物或支气管的狭窄、炎症及出血的一类病变。经支气管透壁肺活检(transbronchial lung biopsy, TBLB) 是PPLs的主要诊断方法之一。然而，常规支气管镜检查定位盲目，诊断准确性受到局限。超声支气管镜(endobronchial ultrasonography, EBUS)的诞生，尤其是肺微型径向超声探头的出现，为我们提供了一种新的呼吸介入诊断技术，因其操作方便、定位准确、安全高效，在临床上的应用越来越广泛。本文通过回顾性分析2017年8月至2019年3月在我科接受径向探头超声支气管镜引导支气管透壁肺活检术(radial endobronchial ultrasound guided transbronchial lung biopsy, R-EBUS-TBLB)的86例PPLs患者的临床资料及检查结果，旨在探讨R-EBUS-TBLB在PPLs诊断中的应用价值。

资料与方法

一、一般资料

收集2017年8月至2019年1月期间在我科接受R-EBUS-TBLB检查的86例PPLs患者的完整资料，其中男性55例，女性31例，年龄19～82岁，平均57.31岁。所有患者均行CT证实存在PPLs，术前签署知情同意书，检查血常规、凝血功能、D-二聚体、输血前四项、心电图、动脉血气。R-EBUS检查禁忌证原则上与常规支气管镜相同：①一般状况差不能耐受或不能配合检查；②麻醉药物过敏；③不稳定性心绞痛、心肌梗塞，严重心律失常、心功能不全，未能有效控制的高血压等心血管疾病；④病变不能除外血管畸形或血管瘤者，或严重肺动脉高压，或有主动脉瘤破裂危险及严重上腔静脉阻塞；⑤心肺功能差，如严重低氧血症、肺气肿、多发肺大泡极易发生气胸者；⑥严重凝血机制障碍，有出血倾向者。

二、检查方法

1. 检查设备： 支气管镜(型号：BF-P260F，厂家：Olympus) 、超声成像设备(型号：EU-ME1，厂家：Olympus) 、超声探头驱动器(型号：MAJ-935，厂家：Olympus) 、腔内超声环扫小探头(型号：UM-S20-17S，厂家：Olympus) 、一次性活检钳、一次性防污染毛刷。

2. 术前准备： 所有患者术前禁食6 h，禁饮8 h。术前建立静脉通路，肌肉注射阿托品及地西泮以减少患者呼吸道分泌物并减轻患者紧张、恐惧的情绪。局麻者检查前0.5 h喷用丁卡因胶浆对鼻部及咽喉部黏膜进行表面麻醉，其后鼻导管吸氧，检查前10 min给予环甲膜穿刺注射2%利多卡因1～2 ml，对气道进行局部麻醉。全麻者由麻醉医生实施静脉麻醉下经口喉罩或气管插管机械通气。

3. 术中操作： 术中心电及指脉氧饱和度监测，麻醉满意后进镜，依次进入健侧和患侧的支气管及其分支常规观察，清理气道内分泌物。最后重点探查影像学提示的病变部位，经支气管镜的活检工作通道引入超声探头定位目标病灶，感受到阻力时打开探头进行扫描，扫描方向要保证与支气管长轴垂直，使其旋转显现360°实时图像，在此过程中缓慢、匀速向外抽拉探头，并时刻观察图像变化情况，直至特征性超声图像显现。根据图像分析探头和病灶的位置关系，并在相邻支气管重复R-EBUS探查以获得最佳图像。确定病灶位置后，助手固定支气管镜，超声探头平支气管镜活检通道入口处作标记，撤出超声探头，测量探头与标记处的长度，按此距离沿原路径依次插入活检钳、防污染毛刷，反复钳夹3～6次(视活检组织大小、活检后出血量、患者耐受情况等具体决定活检的次数)并刷检3次[1]。

4. 术后处理： 活检及刷检送病理检查，病理结果与临床不符者行CT引导下经皮肺穿刺活检或PET-CT检查或外科手术确诊；活检结果为非特异性炎症者，治疗后随访3个月以上。术后第2天对患者再次评估，以防出血，怀疑气胸者及时行胸片检查。

三、统计学方法

结 果

一、R-EBUS超声结果

正常的含气肺泡组织由于透射值的反复变化，会产生“暴风雪”样的白色超声图像，见图1；异常的图像表现为低密度回声影，其中恶性PPLs的低回声影与含气肺组织间有规则、清晰的边界，见图2B，而良性病变大多边界不清，见图3B。根据超声探头与病灶的位置关系区分，当超声探头位于病灶内，超声图像显示病灶包绕超声探头，即低密度回声影360°均有，见图2B；当超声探头位于病灶边缘则显示病灶位于超声探头一侧或不完全包绕超声探头，即低密度回声影仅限于一侧，见图3B。

图1正常R-EBUS超声图像呈暴风雪改变

图2A：胸部CT示PPL(左肺上叶结节)；B：R-EBUS示超声探头位于病灶内；C：TBLB 病理回报肺腺癌(HE ×100)

图3A：胸部CT示PPL(右肺上叶密度增高影)；B：R-EBUS示超声探头位于病灶边缘；C：TBLB 病理回报肺结核(HE ×100)

二、病理结果

86例患者均取得活检组织送检，通过R-EBUS-TBLB明确诊断者51例，其中恶性肿瘤32例(腺癌19例，鳞癌5例，小细胞癌5例，非小细胞癌2例，肺外转移癌1例)，良性疾病19例(慢性炎11例，间质性肺炎2例，肺结核5例，肺隐球菌病1例)。病理结果与临床不符者以及随访观察病灶增大者最终行CT引导下经皮肺穿刺活检(14例)、淋巴结穿刺活检(2例)及外科手术(19例)确诊。

三、R-EBUS-TBLB对PPLs的诊断效能

86例PPLs患者中，恶性病变58例，通过R-EBUS-TBLB确诊者32例，26例诊断错误；良性病变28例，19例诊断正确，9例诊断错误。R-EBUS-TBLB对PPLs诊断的敏感性为59.30%(其中恶性病变诊断敏感性为55.17%，良性病变诊断敏感性为67.86%)，特异性达100%，阳性预测值为100%，阴性预测值为42.22%。

四、R-EBUS-TBLB诊断率的影响因素

本文中的86例PPLs，有77例经R-EBUS探及并定位(89.53%,77/86)，9例R-EBUS未探及。R-EBUS-TBLB在PPLs中的总诊断率为59.30%(51/86)，其中超声探头在病灶内者诊断率为78.26%(36/46)，与超声邻近病变者的诊断率41.94%(13/31)相比，差异具有统计学意义(χ2=15.852，P<0.001)。超声图像边缘不连续、内部回声不均匀者的诊断率较边缘连续、回声均匀者高，差异也均有统计学意义。PPLs的直径对诊断率亦有影响，19例直径≥3 cm的病灶确诊16例(84.21%)，病灶直径在2～3 cm之间者诊断率为61.36%(37/44)，而病灶直径<2 cm者诊断率只有34.78%(8/23)。病灶位置不同，诊断率亦有不同(χ2=8.202，P=0.017)。21例位于双上叶的病灶仅确诊7例，诊断率仅为33.33%，较右中叶(71.42%,25/35)及双下叶(63.33%，19/30)均低。当PPLs距离肺门<5 cm，R-EBUS-TBLB的诊断率为62.26%(33/53)，距离≥5 cm则为41.86%(18/43)，二者之间的差异具有统计学意义(χ2=6.528，P=0.011)。麻醉方式对R-EBUS-TBLB的影响主要是操作时间，全麻者安静，操作时间短，局麻者可能出现频繁咳嗽及低氧血症，需要间断停止操作以休息观察，从而导致操作时间延长，但对诊断率影响不大(χ2=0.319，P=0.572)。综上所述，超声探头位置、超声图像特征、病灶大小及位置均会影响R-EBUS-TBLB的诊断率，见表1。

表1 R-EBUS-TBLB诊断率与超声探头位置、超声图像特征、病灶大小、病灶位置以及麻醉方式的关系比较

五、并发症情况

86例患者均顺利完成R-EBUS-TBLB检查，均发生不同程度出血，其中79例(91.86%)少量出血，镜下观察1～2 min，未见进一步出血，未予处理；出血稍多者7例(8.14%)，局部喷洒肾上腺素溶液或冰盐水后出血很快停止。8例局麻患者出现一过性低氧血症，加大吸氧流量并休息片刻后好转。3例局麻患者检查初始出现频繁咳嗽，后逐渐平复并耐受。

讨 论

近年随着CT的发展及普及，PPLs的筛检率不断提高[2]。以往PPLs的诊断主要依靠常规支气管镜下活检、针吸、刷检、灌洗，经皮肺穿刺活检，手术切取病灶活检等。然而，常规支气管镜下TBLB对PPLs的诊断受病灶大小的影响，对>2 cm和<2 cm的周围型肺癌诊断灵敏度分别为63%和34%[3]。经皮肺穿刺活检对PPLs诊断灵敏度高达90%，但气胸及咯血的风险较高，且增加了患者的辐射暴露及种植转移的风险[3-4]；胸腔镜或开胸手术切取病灶活检虽为金标准，但创伤较大、花费较高，且部分良性病变不需手术切除[5]；而一味的观察等待又可能延误恶性PPLs的治疗。及早准确并安全地诊断PPLs对于临床医生来说一直是一个重要而又棘手的问题。EBUS为我们提供了新的检查思路，其中的R-EBUS可以清晰显示远端小气道和邻近腔外结构4 cm范围内的病灶，为PPLs的诊断提供了新手段[6]。

R-EBUS探头空间分辨率<1 mm，探测深度为4～5 cm，可显示支气管壁的层次，从而对病变浸润深度进行评估，并可准确定位目标病灶进行引导活检[7]，同时还可初步评估病变性质[8]，因此提高了PPLs的诊断率。2013年美国胸科医师协会(ACCP)推荐R-EBUS检查作为PPLs诊断的首选方法[3]。

本文表明，R-EBUS-TBLB对PPLs的总诊断率为59.30%，恶性PPLs诊断率为55.17%，与国内外部分报道基本一致[9-11]。R-EBUS-TBLB为非实时引导活检，为了提高诊断率，多项研究联合使用超细支气管镜(ultrathin bronchoscopy, UTB)及引导鞘(guide sheath, GS)。UTB外径多在2.8～3.0 mm，可直视至8～10级支气管甚至最远至12级支气管，并可对上叶尖、后段及下叶背段的病灶进行探查，对外1/3肺野的病灶有更高的诊断率[12]。但UTB灵活性高，局麻患者咳嗽会使之移位，加之其操作孔径小，取得的标本量少，也可能限制其在PPLs中的应用。GS的固定作用能提高活检的准确性[13]，缩短操作的时间[14]，降低出血、气胸的风险[15]，但有研究表明GS对总体诊断率并无明显影响[16]。另外，GS是一次性耗材，成本较高，且GS钳取组织较少，此外，对于弯曲角度较大的上叶远端病灶GS难以进入，在气管镜弯曲成一锐角的时候又有可能会折叠，导致取材困难。这些因素都限制了GS在国内的推广应用。

R-EBUS是一种确认达到目标病变的方法，其达到并显示病变的失败率为11%～21%[17]。本文中有9例未探及病灶，未探及率10.47%(9/86)，略低于国外报道的比例。由于R-EBUS无引导作用，因此无法再进一步提高PPLs的诊断阳性率[18]。随着呼吸介入技术的不断完善，R-EBUS可联合的工具及手段越来越多，利用优势互补，可以提高TBLB的成功率和准确率[19]。如C型臂X射线透视(X ray fluoroscopy, X-flu)引导TBLB[20]，可以使PPLs的诊断率提高[6]，但存在辐射暴露问题。Ozgul等[21]的研究显示EBUS联合电磁导航(Electromagnetic navigation bronchoscopy, ENB)后诊断率提高到了71.4%。虚拟支气管镜导航(Virtual bronchoscopic navigation, VBN)联合EBUS-GS也可以提高超声探测率及最终诊断率，且平均检查时间缩短[22]。但由于设备和耗材的昂贵，限制了ENB和VBN的推广和应用，至少现阶段较难广泛普及。本文并没有应用UTB、GS及导航设备，而是联合测量技术(R-EBUS with distance, R-EBUS-D)，其最大优势是经济适用，方便易行，可重复使用并能通过较大的活检钳取得更多标本，因此在PPLs中具有较高的应用价值。

和大多数研究结论一致，本文亦表明影响TBLB诊断率的因素很多，病灶的大小是其中一个重要参数[10,14,23-24]。86例PPLs，病灶直径≥3 cm、2～3 cm、<2 cm的诊断率分别为84.21%、61.36%、34.78%，比较起来有统计学意义(χ2=19.896，P<0.001)。另外，EBUS探头与病灶的位置关系也是影响EBUS-TBLB诊断率的显著因素[25-29]。Uchimura等[30]报道，EBUS探头位于病灶内诊断率高达90%，如探头邻近病灶或完全位于病灶之外，则诊断率可能下降至52%～55%[31]。本文也表明病灶完全包绕探头的活检诊断率(78.26%)明显高于探头位于病灶边缘的活检诊断率(41.94%)，二者的差异有统计学意义(P<0.05)。另外，超声图像特征，亦即病灶密度也会影响R-EBUS-TBLB的诊断率。

就PPLs的位置而言，本文发现，PPLs离肺门越近确诊率越高，一旦PPLs靠近胸壁，诊断率就会下降。这是因为近胸壁的位置支气管较细，不仅容易迷路或移位至其他支气管，同时还限制了活检钳的操作，因而活检率低。同样不难理解的是，相对位置较高和靠前的上叶PPLs，对于不能灵活弯曲、转向的R-EBUS来说确实存在挑战，而中、下叶病灶因容易探及，确诊率相对较高。本文中，上叶病灶的诊断率33.33%(7/21)低于中叶的71.42%(25/35)及下叶的63.33%(19/30)。然而不同的研究表明，目标PPLs的密度、直径和位置对EBUS-GS的诊断阳性率仍然存在争议[27]，定论还需要更多更大样本的研究进一步证实。

另外，超声图像判别、精细操控R-EBUS的能力均会影响诊断结果，我们的经验是：①术前仔细阅读胸部CT片，判断病灶所处的肺叶、肺段及支气管，手绘支气管图谱及进镜线路图加以引导，从而减少探查时间；②探查过程中尽量让探头处在病灶中央，这样活检的各个角度均有病灶存在，取材更为准确；③如探头邻近病灶或完全位于病灶之外，活检可能无法取到病变组织，为了提高成功率，可以通过调整支气管镜头，并变换活检角度，并依照顺序增加活检及刷检次数；④虽然快速现场评价(rapid on-site evaluation, ROSE)对提高诊断率仍存在争议，但ROSE可以评估取材质量并减少活检次数是毫无质疑的。

本文中接受R-EBUS-TBLB的86例患者，仅有7例需要镜下局部止血，其余均为少量出血，未予特殊处理，未见气胸等并发症的发生。局麻患者中3例出现剧烈咳嗽，8例出现一过性低氧血症，全麻患者整体安静舒适，耐受性好。以上表明R-EBUS-TBLB较为安全。

综上所述，PPLs已成为临床实践中极为常见的问题，其最佳诊断模式一直在不断的探索和创新。R-EBUS是超声学与内镜学巧妙结合的产物，等于给支气管镜装上了一双“慧眼”，可对病灶进行准确定位与评估，能够更早期地对PPLs进行定位及定性诊断，从而提高PPLs的诊断阳性率并降低出血、气胸、感染等并发症发生率，有利于患者及时治疗、改善预后，且舒适性好，安全性高，适用人群宽泛。R-EBUS-TBLB在PPLs的诊治中有着不可估量的价值和应用前景，联合测量技术(R-EBUS-D)经济适用，简便易行，值得大力推广。UTB、GS、ROSE、X-flu、VBN、ENB等是R-EBUS-TBLB对PPLs诊断方法上的有利补充，多重技术的结合对PPLs的诊断阳性率有一定的提升，对经济能够耐受的患者可以适当考虑。