美沙拉秦联合肠胃宁治疗溃疡性结肠炎疗效及对TGF-β1、IGF-1的影响

沈秉正 祝成亮 胡振夏 李丹 王娜 陈莹 李景 喻研

溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）是一种能导致结肠和直肠炎症和溃疡的疾病，主要症状为腹痛、腹泻，也可同时伴有体重减轻、发烧和贫血等症状，并发症包括巨结肠、电解质紊乱、肠梗阻等。该病病程漫长，常反复发作，按疾病活动性不同分为活动期与缓解期，本病可见于任何年龄，但20～40岁最为多见。以前，我国UC的发病率较低，但近20年该病的发病率和患病率呈快速上升趋势［1］。目前认为，UC与遗传、地域、环境、饮食习惯、儿童早期暴露以及肠道菌群等因素有密切关系［2］。临床实际工作中常用5-氨基酸氧酸、糖皮质激素或免疫抑制剂控制炎症。有研究显示，UC与结直肠癌的发生和发展有关［3-5］，需要对UC患者进行积极有效的治疗。美沙拉秦通过抑制与炎症密切相关的前列腺素的合成、炎性介质白三烯的形成以及血小板活动因子的合成从而对肠黏膜的炎症起显著抑制作用。我国传统医学中医将本病归属中医“痢疾”“久痢”和“肠澼”等范畴［6］，肠胃宁具有健脾益肾、温中止痛、涩肠止泻功效，常用于肠功能紊乱、UC等症。本研究观察单药治疗组（美沙拉秦）与联合用药组（美沙拉秦＋肠胃宁）治疗UC的疗效及测定治疗前、后两组患者血清细胞因子（TGF-β1及IGF-1）水平，探究中西医结合联合用药在治疗UC中的优势。

资料与方法

一、一般资料

选取2015年3月至2017年6月于武汉大学人民医院消化内科就诊且诊断为UC的并进行药物治疗的成年患者。

纳入标准：①于武汉大学人民医院首诊并确诊为初发型溃疡性结肠炎；②参考中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组制定的《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》［7］；③病理诊断依照《中国炎症性肠病组织病理诊断共识意见》中的相关标准［8］。

排除标准：①合并严重心、肝、肺、肾脏疾病；②患有严重感染；③患有糖尿病；④患有其他自身免疫性疾病患者（如系统性红斑狼疮、多发性硬化病等）；⑤妊娠及哺乳期妇女；⑥对研究所涉及的药物和/或药物中的辅料过敏者；⑦合并除消化系统之外其他肿瘤者；⑧凝血功能障碍或出血体质者；⑨1个月内使用过激素和/或免疫抑制剂。

按照随机数字表法选取符合上述纳入标准，并且不符合排除标准的UC患者44例，参研的患者分为单一药物治疗组与联合用药治疗组两组，前者共20例（男性12例、女性8例），后者共24例（男性13例、女性11例）。选取16例健康人为正常对照组，检测并比较患者治疗前后血清细胞因TGF-β1及IGF-1水平。所有对象均知情同意，所涉及的研究均符合伦理学相关要求。

二、治疗方案

单一药物组仅服用美沙拉秦肠溶片（商品名：莎尔福；进口药品注册证号：H20150124；生产企业：德国 Losan Pharma GmbH 公司），0.5 g/片，3次/天，口服。联合用药组除口服上述药物外，加用肠胃宁片（国药准字：Z20003348；生产企业：河南省新四方制药有限公司），1.2 g/片，3次/天，口服。

三、研究方案

纳入本研究的所有患者于治疗前及口服药物治疗8周后采集血液样本（约6 mL）置于肝素抗凝管中，立即 4℃冷冻离心（2 800 rmp，8 min），吸取上层清液分装于无菌管中并存于超低温冰箱中备用。细胞因子水平测定严格按照ELISA试剂盒说明书中的要求进行，每个样本平行测定三次。

四、疗效判定

药物治疗后的效果综合患者临床表现、肠镜及病理检查结果判定。具体标准如下［9］：①完全缓解：按照治疗方案完成药物治疗后临床症状完全消失，肠镜检查显示肠黏膜基本正常，血管纹理恢复；②部分缓解：按照治疗方案完成药物治疗后临床症状缓解或部分症状消失，经肠镜检查炎症较轻，血管纹理欠清晰、形态不规整；③无缓解或加重：按照治疗方案完成药物治疗后患者症状和/或肠镜检查于治疗前相比无明显改善或更加严重。总有效率为完全缓解和部分缓解的患者人数在对应研究组总人数中所占比例。

五、统计学分析

采用SPSS 23.0进行分析，正常对照及纳入本研究的患者血清中TGF-β1及IGF-1水平用表示。两组患者间治疗前后血清TGF-β1及IGF-1水平比较采用独立样本t检验；同组患者口服药物治疗前后，血清细胞因子水平的比较采用配对t检验；总有效率用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、一般资料

选取2015年3月至2017年6月于武汉大学人民医院就诊且符合纳入标准的患者共44例，其中单药治疗组20例，联合用药组24例。患者统计资料见表1。

表1 两组患者基本情况比较

二、两组患者药物治疗后临床疗效比较

单一药物治疗组总有效率为50.00%，联合用药治疗组总有效率为79.17%，联合用药组临床总有效率明显高于单一药物组，且差异具有统计学意义。详见表2。

表2 两组患者治疗后临床治疗效果对比［例（%）］

三、两组患者治疗前后血清中细胞因子分析

两组患者治疗前TGF-β1及IGF-1水平差异无统计学意义（t=0.62，P=0.54；t=0.52，P=0.60）。与治疗前比较，两组患者经过药物治疗后血清细胞因子TGF-β1及IGF-1水平均升高，差异具有统计学意义（单一药物组：t=-4.16，P=0.001；t=-14.32，P=0.000）（ 联合 用药 组：t=-8.49，P=0.000；t=-26.70，P=0.000）。较之于单一用药组，联合用药组TGF-β1及IGF-1水平变化更加显著，其差异具有统计学意义（t=-2.73，P=0.009；t=-11.02，P=0.000）。详见表3。

表3 两组患者药物治疗前后血清细胞因子含量分析（ng/L，

表3 两组患者药物治疗前后血清细胞因子含量分析（ng/L，

注：P＜0.05，差异具有统计学意义

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讨论

以往我国UC的发病率不高，大多数患者病情较轻或症状不典型。随着我国经济高速发展以及社会工业化水平的大幅度提高，该病的发病率与患病率已呈明显上升趋势，因此，急需安全、有效、经济的临床治疗方法。现代西方医学对UC的发病原因及机制进行了广泛的研究，但缺乏共识。一般认为易感基因、免疫功能缺陷、环境因素等综合影响激活了非特异性炎症细胞，产生大量的炎症介质与相关的细胞因子导致肠黏膜损伤，最终发展成UC。现代西方医学常常采用抗微生物、抗炎、调节肠道菌群、免疫抑制等方法进行治疗，起效快，疗效确切，然而单用化学药品其不良反应有累积效应，同时复发率较高。我国传统医学认为UC属于“泄滞”“下利”“肠澼”“滞下”“久痢”等，一般认为该病多因外感湿热邪毒、情志失调、饮食不节，损伤脾胃，湿热留滞大肠，壅滞气血，损伤经络，特别是湿热、瘀滞是UC难以完全治愈、停药后容易复发的主要原因［10-11］。传统中医学一贯强调辨证施治，使用不同药材间的合理配伍使其具有抗氧化、胃肠道黏膜保护、调节自身免疫、平衡内环境、调整结肠运动等功效［11］。中西医结合治疗UC能够实现西药和中药的优势互补。

TGF-β超家族与细胞的生长、粘附、迁移、增殖及凋亡密切相关。其中，TGF-β1所占比例最高，且在炎症反应中发挥重要的作用。胥靖域等［12］研究表明：TGF-β1与溃疡性结肠炎的发生、发展有密切的相关性。其与肠纤维化有协同作用，可激活间质细胞促使其增殖与聚集［13］。TGF-β还能通过NF-κB、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）等途径参与相关的信号通路，从而影响肿瘤和血管形成［14］。

IGF-1是由70个氨基酸组成的单链多肽，有内分泌、自分泌及旁分泌特性，主要由肝细胞合成和分泌，对人体的生长发育具有生理调节功能，是一类促进细胞生长、具有胰岛素类似的代谢效应的细胞因子。IGF-1受营养状态、激素、遗传等多因素的调节，在炎性疾病、心血管疾病、代谢疾病及肿瘤等的病理生理过程具有重要的作用。对于患有UC的患者，IGF-1可能通过与细胞表面有关受体的结合，影响与能量代谢有关的信号通路（如葡萄糖转运蛋白、己糖激酶）［15-16］。

本研究通过ELISA测定治疗前后血清细胞因子水平，发现两组患者经过药物治疗后，TGF-β和IGF-1的水平均升高，其中，联合用药组升高的幅度更大，更接近于正常对照组中细胞因子含量。因此，经过治疗后，TGF-β和IGF-1的水平与正常组更接近，相应的临床总有效率也更高。通过临床研究，采用美沙拉秦与肠胃宁联合用药治疗初发型UC，临床总有效率明显高于单用美沙拉秦。实验研究还发现，与治疗前相比，两组患者经过药物治疗后，患者血清中与UC有关的细胞因子TGF-β及IGF-1均升高，但联合用药组变化更大，提示中西药联用能更好地能减轻患者的炎症反应，从而提高临床治疗效果。随着研究的深入及临床样本量的积累，以及相关细胞因子生理功能进一步的揭示，中西医结合治疗溃疡性结肠炎有望出现新的更大的突破。