CXC趋化因子9在冷球蛋白血症慢性丙型病毒性肝炎患者血清中表达水平及其对抗病毒疗效的影响

谢雪梅，黄光宇，滕采万

(1.重庆市第九人民医院感染科，重庆 400700；2.西南医院感染科，重庆 400038)

随着慢性丙型病毒性肝炎(CHC)患者病情的进展，可出现多种并发症，其中冷球蛋白血症为常见并发症之一。据报道[1，2]40%～60%的CHC患者可出现冷球蛋白血症。冷球蛋白血症是血清中出现一种遇冷沉淀、遇热又溶解的异常球蛋白的疾病，主要是由于B淋巴细胞异常增殖所导致[3，4]。目前，临床上对于CHC的治疗主要为聚乙二醇干扰素ɑ联合利巴韦林进行抗病毒治疗，且其临床治疗有效率可达64%左右，而冷球蛋白血症的出现对CHC治疗效果未见明显影响[5，6]。但随着研究的不断深入，有学者发现，CXC趋化因子在伴有冷球蛋白血症的CHC患者中呈异常表达，且可对其抗病毒治疗效果产生一定的影响，但关于其具体类别以及相关性尚未明确[7，8]。本文探讨CXC趋化因子9在冷球蛋白血症CHC患者血清中表达水平及其对抗病毒疗效的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料2013年1月至2018年1月重庆市第九人民医院收治的100例冷球蛋白血症CHC患者(观察组)和60例同期我院体检正常者(对照组)。纳入标准：①所有患者均符合慢性丙型肝炎防治指南(2015版)中CHC明确诊断标准[9]；②所有患者均确诊为存在冷球蛋白血症；③所有患者均予以聚乙二醇干扰素ɑ-2ɑ联合利巴韦林进行治疗；④本研究经医院伦理委员会批准；⑤所有患者及家属均知晓该研究自愿参与并签署知情同意书。排除标准：①存在心、肺、肾等其他系统严重疾病者；②存在恶性肿瘤者；③对所用药物或其成分过敏者；④入院前一周采用干扰素和核苷(酸)类似物治疗者；⑤除HCV外导致肝炎或存在其他肝脏疾病者；⑥临床及资料不完整者。两组性别、年龄、体质量指数及文化程度等一般资料比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2方法观察组予聚乙二醇干扰素ɑ-2ɑ(上海罗氏制药有限公司，批准文号：国药准字J20070055，规格：180 μg/支，用法：皮下注射180 μg/周)联合利巴韦林(郑州卓峰制药有限公司，批准文号：国药准字H41023268，规格：0.1 g/支，用法：10.6～15.0 mg/(kg·d)治疗，所有研究对象均进行CXC趋化因子9等相关指标的检测。初治患者疗程为48周，复发及无应答患者疗程为72周，治疗结束及治疗后24周均按时随诊。患者在研究中出现不良反应时，适当调整药物用量。

1.3观察指标记录患者快速病毒学应答率(RVR)、完全早期病毒学应答率(cEVR)、持续病毒学应答率(SVR)和血清CXC趋化因子9、血清谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、血清白蛋白(ALb)、球蛋白(Glb)、HCV RNA水平。所有患者在检测当日清晨空腹抽取静脉血液5 ml，通过3000 r/min离心10 min后分离血清，并将其置于-70 ℃的冰箱中贮存以待检测。采用定量聚合酶链反应检测HCV RNA水平；通过美国贝克曼AU5800和迈瑞 BC5380及配套试剂检测AST、ALT、TBIL、ALb和Glb水平；采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测患者血清CXC趋化因子9水平，所有操作方法按说明书进行。按患者治疗4、12周、治疗结束时及治疗后24周血清HCV RNA的水平，定义RVR(治疗4周，HCV RNA<15 IU/ml)、cEVR(治疗12周，HCV RNA<15 IU/ml)与SVR(治疗结束及随访24周时，HCV RNA<15 IU/ml)[10]。

1.4统计学方法采用SPSS 18.0 统计软件包处理数据。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，采用Logistic回归分析影响冷球蛋白血症CHC患者SVR的相关因素。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组血清CXC趋化因子9水平比较对照组血清CXC趋化因子9水平为(186.34±54.26)pg/ml，观察组血清CXC趋化因子9水平为(524.84±206.30)pg/ml，观察组高于对照组，差异有统计学意义(t=12.510，P< 0.001)。

2.2观察组抗病毒治疗效果情况观察组RVR为32%(32/100)、cEVR为66.00%(66/100)、SVR为64.00%(64/100)。

2.3SVR患者与非SVR患者临床资料比较SVR患者与非SVR患者CHC家族史及AST、ALT、TBIL、CXC趋化因子9、HCV RNA水平比较，差异有统计学意义(P< 0.05)，见表2。

表2 SVR患者与非SVR患者临床资料比较

2.4影响冷球蛋白血症CHC患者SVR的多因素分析存在CHC家族史及TBIL、CXC趋化因子9和HCV RNA水平过高为导致冷球蛋白血症CHC患者未能出现SVR的独立危险因素(P< 0.05)，见表3。

表3 影响冷球蛋白血症CHC患者SVR的多因素分析

3 讨论

相关调查资料显示，因生活环境、生活习惯及遗传等多种因素所致我国肝病患者逐渐增多，而根据其致病原因和发病机制的差异可有多种表现类型，近年来，我国CHC的发病率呈逐渐上升趋势[11，12]。分析相关流行病学资料可知，CHC主要是由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的一种全球流行性疾病，当其未予以及时治疗和控制时，随着病情的进展可逐步发展为肝硬化和肝癌，严重危及患者生命安全[13，14]。

目前，关于CHC的治疗一直是临床以及世界范围的难题，不少国内外研究曾报道，HCV宿主的基因型、病毒载量以及维生素的摄取和自身抗体等均可影响其抗病毒治疗效果[15]。本研究结果显示，冷球蛋白血症CHC患者其血清CXC趋化因子9水平显著高于正常者，由此可提示，CXC趋化因子9与冷球蛋白血症CHC的发生和进展可能有着一定的联系。本研究还显示，冷球蛋白血症CHC患者经抗病毒治疗后SVR为64.00%，符合既往研究结果[16]。而比较出现SVR和未出现SVR资料可知，两者CHC家族史及AST、ALT、TBIL、CXC趋化因子9、HCV RNA水平均存在差异，故可认为，上述资料的表达与冷球蛋白血症CHC患者的抗病毒治疗效果有着密切联系。而分析本研究可知，病毒载量较高以及AST、ALT和TBIL水平较高的患者其获得SVR更低，符合既往研究报道[17]。而对于CXC趋化因子9水平较高的患者其获得SVR更低的原因结合曾经文献报道可知，CXC趋化因子9属于趋化因子家族的一员，当其与其受体结合后可以激活T细胞，产生免疫应答[18]。曾有文献证实，在PEG-IFN/RBV治疗当中，治疗前CXC趋化因子9水平更高的患者其在抗病毒治疗2周后达到病毒学应答的概率较低，由此显示CXC趋化因子9的表达水平与其抗病毒治疗效果和早期病毒动力学有着一定的联系[19]。分析既往临床研究课认为CXC趋化因子9对IFN的抗病毒能力具有一定的抑制作用，从而对HCV的免疫逃逸及病毒复制起到了一定的促进作用，进而影响了其抗病毒治疗效果[20]。且本组数据还经非条件多因素Logistic回归分析得，存在CHC家族史以及TBIL、CXC趋化因子9和HCV RNA水平过高均为导致冷球蛋白血症CHC患者未能出现SVR的独立危险因素，由此更进一步的证实了血清CXC趋化因子9的表达与冷球蛋白血症CHC患者抗病毒治疗效果的相关性。

综上所述，在冷球蛋白血症CHC患者中血清CXC趋化因子9以较高水平表达，且为影响其抗病毒治疗效果的独立影响因素，故除常规检查外，可将CXC趋化因子9的检测作为临床上预测冷球蛋白血症CHC患者抗病毒治疗效果的有效指标。但本研究所选样板含量过小及研究时间过短，对于CXC趋化因子9是否受其他因素影响尚未明确，可加大样板含量和延长研究时间进一步深入研究。