D-二聚体、纤维蛋白原及其降解产物对胃癌诊断价值分析

李 敏，綦晓龙，唐国富，李厚泽

(西南医科大学附属医院胃肠外科，四川 泸州 646000)

据报道，约90%的恶性肿瘤转移患者因凝血和纤溶系统的改变，有凝血系统指标的异常，最常见血浆D-二聚体(D-dimer，DD)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)及其降解产物(Fibrinogen degradation product，FDP)不同程度的升高[1]。DD是纤维蛋白单体经纤溶酶水解后产生的特异性降解产物，FDP是所有降解产物的总称[2]，癌细胞浸润正常组织、分泌生物因子及发生转移时均可导致患者血浆中DD、FIB、FDP的异常表达[3]，血浆中凝血指标的含量与病情进展、肿瘤分期、远处转移密切相关[4]。本研究对胃癌患者血浆中DD、FIB、FDP等凝血指标的诊断价值进行探讨。

1 资料与方法

1.1一般资料收集2013年1月至2018年 4月我科住院胃癌患者临床病历资料，所有患者经纤维胃镜取病理组织活检确诊，按照NCCN胃癌临床实践指南的标准诊断。纳入标准：①具有完整的临床病历资料及影像、检验数据；②无肝功能异常，血栓、出血史；③无口服止血、抗凝药物史；④无其他肿瘤及血液系统疾病史。排除标准：①不符合纳入标准；②未进行治疗。共纳入患者233例，其中男157例，女76例，年龄26～84岁[(58.21±10.87)岁]。根据术前影像学资料及病理资料分为胃癌肝转移组(n=51)，未转移组(n=182)。另取同期胃良性疾病233例，其中胃溃疡74例，非萎缩性浅表性胃炎134例，胃息肉25例；男143例，女90例，年龄24～78岁[(56.67±9.43)岁]。同期健康体检者233例，男154例，女79例，年龄20～80岁[(57.35±10.25)岁]。各组性别、年龄等临床资料比较差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性。

1.2方法在清晨空腹状态下采集静脉血2～3 ml，加入枸橼酸钠抗凝管(含枸橼酸钠，枸橼酸钠与血液1∶9混合抗凝)中，3000 r/min离心10 min。利用Sysmwx 1500型凝血仪检测DD、FIB、FDP含量，DD、FDP采用胶乳免疫比浊法检测，FIB采用Clauss法检测。试剂由日本积水公司(Sekisui Medical co.LTD)提供。所有步骤严格按操作说明书进行，在质控在控的前提下进行检测。本实验室DD>1 μg/ml，FIB>4 g/L，FDP> 5 μg/ml判定为阳性。

1.3统计学方法应用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验，以及多因素Logistic回归分析胃癌肝转移独立危险因素。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1DD、FIB、FDP水平比较胃癌组DD、FIB、FDP表达水平明显高于胃良性病变组、健康组，差异有统计学意义(P< 0.05)，胃良性病变组DD、FIB、FDP较健康组差异无统计学意义(P> 0.05)，见表1。胃癌伴肝转移组血浆DD、FIB、FDP表达水平明显高于非转移组，差异有统计学意义(P< 0.05)见表2。

表1 各组 DD、FIB、FDP表达水平的比较

①与②比较，P< 0.05；②与③比较，P> 0.05

表2 胃癌肝转移组与非转移组DD、FIB、FDP表达水平的比较

2.2治疗前后DD、FIB及FDP水平比较胃癌组患者治疗后DD、FIB表达水平较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P< 0.001)；FDP表达水平治疗前后差异无统计学意义(t=1.861，P= 0.064)。见表3。

表3 治疗前后胃癌组DD、FIB、FDP表达水平的比较

2.3胃癌肝转移危险因素分析将DD、FIB、FDP进行胃癌伴肝转移多因素Logistic回归分析可知，高DD、FIB是胃癌伴肝转移的独立危险因素(P< 0.001)，FDP不是胃癌肝转移独立危险因素(P= 0.237)。见表4。

表4 胃癌肝转移Logistic回归分析

3 讨论

胃癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，早期胃癌无明显临床症状，多数患者在就医时已处于中晚期。Shitara等[5]总结了12656例晚期胃癌患者，发现约44%发生了肝转移，其中能够实施手术切除的患者少之又少，治疗难度大，手术风险高，胃癌伴肝转移患者中位生存期仅9.9月，5年生存率远远低于未转移者[6]。恶性肿瘤患者因凝血与纤溶系统的异常，大多数恶性肿瘤患者血液处于高凝状态，而这种状态又能够促进癌细胞的侵袭和转移[7]。FIB是肝细胞合成的一种糖蛋白，是血液中含量最多的凝血因子，传统意义上认为FIB主要参与凝血过程，目前研究发现，FIB与肿瘤的发展、转移密切相关[8]。肿瘤细胞可诱导血管内皮细胞分泌纤溶酶原激活物，刺激机体大量合成FIB，FIB及FDP的升高可以促进FIB成为血小板-肿瘤的黏合媒介，促进肿瘤细胞在血管内壁附着转移[9]。DD是纤维蛋白原特殊的降解产物，是反应机体凝血状态的重要指标，也是机体高凝状态及血栓形成的重要标志。恶性肿瘤患者具有较高的纤溶酶水平以及肿瘤细胞可分泌大量纤维蛋白原激活物，导致纤维蛋白原降解产生大量D-二聚体[10]。有研究者发现[11]，DD、FIB、FDP在肿瘤患者中明显升高，且升高水平与肿瘤恶性程度、远处转移明显相关。

本研究发现，DD、FIB及其FDP在胃癌组明显高于胃良性病变组及健康组，差异有统计学意义(P< 0.05)，而胃癌组中肝转移组明显高于未转移组(P< 0.05)。经过治疗后，胃癌组中治疗后DD、FIB水平较前明显降低(P< 0.05)，FDP表达水平在治疗前后差异无统计学意义(P= 0.064)。将DD、FIB、FDP进行胃癌肝转移多因素logistic回归分析可知，高DD、FIB水平更容易发生肝转移(P< 0.05)，而FDP水平不是胃癌肝转移独立危险因素(P= 0.274)。

综上，血浆DD、FIB及FDP水平对胃癌诊断具有一定的临床价值。本研究最大的优点是DD、FIB及FDP通过常规凝血检查可得到，不会增加患者经济负担。本研究不足之处是单一机构的回顾性研究，且样本量不足，使结果仍存在一定偏差。总之，我们初步证明了DD、FIB及FDP等凝血指标对诊断胃癌及初步判断胃癌肝转移的临床价值，可作为诊断胃癌的生物学指标，值得临床参考应用。