阿托伐他汀对肥胖多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗及炎症因子水平的影响

赵嫦娥，周晓莉，王晶

(中国人民解放军中部战区总医院妇产科，武汉 430000)

PCOS为育龄女性常见的内分泌代谢紊乱综合征，发病率达5%～10%，在闭经女性中占20%左右，在多毛高雄激素血症则占80%以上[1]。目前认为[2]，该病主要与内分泌和代谢功能紊乱有关，患者多表现为高水平雄激素及持续无排卵或排卵障碍。已有证据显示[3]，PCOS患者多出现肥胖与胰岛素抵抗，缺乏有效治疗甚至可能引起子宫内膜癌。他汀类药物具有多效作用，在改善糖脂代谢紊乱、抑制炎症方面均发挥积极作用。已有国外研究证实[4]，长期使用他汀类药物可改善单一年轻女性PCOS的临床和生化异常，已初获成效。但国内使用他汀类药物治疗PCOS的报道仍较少，目前仅李新芳[5]等在2011年针对阿托伐他汀治疗多囊卵巢综合征进行过报道，但并未引起临床关注。本研究以80例PCOS患者作为研究对象，观察阿托伐他汀对肥胖多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗及炎症因子水平的影响，以期为该病的临床治疗提供新思路，使更多的PCOS患者受益，现报告如下。

一、资料与方法

1. 研究对象：选取本院2015年8月至2017年12月收治的80例PCOS患者进行前瞻性研究，研究获医院伦理委员会批准。入选患者均于入院时按照随机数表法进行编号，将单数号与双数号分别归为阿托伐他汀组与安慰剂组，各40例。

2. 纳入标准：(1)符合鹿特丹的PCOS诊断标准：临床和(或)生化提示高雄血症，存在闭经或月经稀发症状，B超检查提示多囊卵巢；(2)年龄23～35岁；(3)体重指数(BMI)>28 kg/m2；(4)患者对研究知情并签署知情同意书。

3. 排除标准：(1)因其他原因所致高雄血症；(2)伴严重肝脏疾病、心血管疾病、高血脂症、糖尿病、恶性肿瘤者；(3)孕妇或哺乳期妇女；(4)对治疗药物过敏者；(5)入组前3个月内应用过二甲双胍及避孕药等可能影响实验结果的药物者。

4. 服药方案：安慰剂组均服用安慰剂(淀粉片)，20 mg/d，1次/d；阿托伐他汀组口服阿托伐他汀钙片(北京嘉林药业)，20 mg/d，1次/d。两组均连续服用3个月。

5. 观察指标：分别于治疗前、治疗3个月后的月经周期第2 d测定两组患者的以下指标：(1)性激素指标，包括性激素结合球蛋白(SHBG)、总睾酮(TT)、游离雄激素指数(FAI)水平；(2)糖代谢指标，包括空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)；(3)炎症因子，包括超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素18(IL-18)；(4)脂代谢指标，包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；(5)测量身高(m)与体重(kg)，计算BMI；(6)不良反应：观察两组患者治疗期间的不良反应发生情况。

6. 检测方法：抽取4 ml肘静脉血，3 000 r/min，离心10 min，留取血清进行检测。SHBG、hs-CRP、TNF-α及IL -18水平采用ELISA法测定，TT采用化学发光法测定。FAI=TT/SHBG×100；FPG采用葡萄糖氧化酶法测定，FINS采用化学发光法测定，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5；TC、TG、LDL-C、HDL-C采用酶比色法测定。

二、结果

1. 一般资料比较：阿托伐他汀组年龄24～35岁，平均(29.1±3.3)岁；BMI 28.2～31.2 kg/m2，平均(29.5±1.1)kg/m2；月经情况：月经稀发26例、闭经10例、正常周期4例；伴发症状：痤疮13例、多毛8例、高雄激素血症6例。安慰剂组年龄23～34岁，平均(28.8±3.1)岁；BMI 28.4～31.5 kg/m2，平均(29.8±1.2)kg/m2；月经情况：月经稀发25例、闭经9例、正常周期6例；伴发症状：痤疮11例、多毛10例、高雄激素血症4例。两组年龄(t=0.419)、BMI(t=1.166)、月经情况(χ2=0.472)、伴痤疮(χ2=0.238)、伴多毛(χ2=0.287)、伴高雄激素血症(χ2=0.457)的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2. 两组治疗前、后性激素指标比较结果：两组治疗前SHBG、TT与FAI相比较，差异无统计学意义(P>0.05)；阿托伐他汀组治疗后的SHBG、TT与FAI均较治疗前减小，差异有统计学意义(P<0.05)，同时低于安慰剂组，差异有统计学意义(P<0.05)。安慰剂组SHBG、TT与FAI治疗前后的差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 两组治疗前后性激素指标的比较(-±s)

注：a与治疗前相比较，P<0.05；b与安慰剂组相比较，P<0.05

3. 两组糖代谢指标比较结果：两组治疗前的FPG、FINS、HOMA-IR、BMI相比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后的BMI与治疗前的差异无统计学意义(P>0.05)，阿托伐他汀组治疗后的FPG、FINS与HOMA-IR均较治疗前减小，差异有统计学意义(P<0.05)，同时低于安慰剂组，差异有统计学意义(P<0.05)。安慰剂组FPG、FINS与HOMA-IR治疗前后的差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

4. 两组炎症因子比较结果：两组治疗前的hs-CRP、TNF-α与IL-18相比较，差异无统计学意义(P>0.05)；阿托伐他汀组治疗后的hs-CRP、TNF-α与IL-18均较治疗前减小，差异有统计学意义(P<0.05)，同时低于安慰剂组，差异有统计学意义(P<0.05)。安慰剂组治疗前后的hs-CRP、TNF-α与IL-18的差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

5. 两组脂代谢指标比较结果：两组治疗前的TC、TG、LDL-C、HDL-C相比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，阿托伐他汀组TC、TG、LDL-C均较治疗前降低、HDL-C较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)。安慰剂组治疗前后的TC、TG、LDL-C、HDL-C无统计学意义(P>0.05)。阿托伐他汀组治疗后的TC、TG、LDL-C低于安慰剂组、HDL-C高于安慰剂组，差异有统计学意义(P<0.05)(表4)。

表2 两组治疗前后糖代谢指标的比较(-±s)

注：a与治疗前相比较，P<0.05；b与安慰剂组相比较，P<0.05

表3 两组治疗前后炎症因子的比较(-±s)

注：a与治疗前相比较，P<0.05；b与安慰剂组相比较，P<0.05

表4 两组治疗前后脂代谢指标的比较(-±s)

注：a与治疗前相比较，P<0.05；b与安慰剂组相比较，P<0.05

6.两组不良反应比较：阿托伐他汀组治疗期间出现3例恶心与1例头晕，均为一过性症状，未予特殊处理后自行缓解。安慰剂组未见任何不良反应。

三、讨论

PCOS患者本身存在内分泌与代谢紊乱，这也是患者肥胖的主要原因[6]。证据显示[7]，肥胖PCOS患者中，约40%的患者存在胰岛素抵抗，主要与胰岛素分泌增加引起胰岛素受体功能减弱相关。阿托伐他汀的临床作用多效，但目前国内尚未见有关其在PCOS患者中的运用研究。

本研究阿托伐他汀组口服3个月阿托伐他汀后性激素水平获得明显改善，治疗后的SHBG、TT与FAI均低于安慰剂组。SHBG可与性甾体激素特异性结合，并将其转运至靶器官，从而对靶器官生理功能进行调节[8]。PCOS患者处于高雄激素水平，抑制SHBG，故两组治疗前的SHBG、TT与FAI水平均偏低。研究显示[9-10]，PCOS患者存在SHBG合成障碍，使性甾体激素与白蛋白的结合增加，靶器官的调节功能减弱，最终出现多毛、稀发排卵等症状。阿托伐他汀组治疗后的SHBG、TT与FAI水平均高于治疗前及安慰剂组，说明阿托伐他汀的应用可有效改善患者性激素分泌。

通常情况下SHBG与FAI呈反比，但本研究中阿托伐他汀组治疗后的SHBG、FAI均升高，原因可能与阿托伐他汀对胰岛素抵抗的影响有关。根据目前的报道[11]，SHBG的产生会受到甲状腺激素、胰岛素、饮食因素及雌二醇/睾酮比值等的调控，故阿托伐他对胰岛素抵抗与性激素的双重改善作用可能是造成SHBG与FAI同步升高的主要原因，但详细机制尚不明确，有待进一步探讨。研究显示[12]，睾酮合成过程需胆固醇的参与，阿托伐他汀为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶选择性抑制剂，是胆固醇生物合成通路的限速酶，可抑制胆固醇合成而减少睾酮合成，从而降低TT水平。

阿托伐他汀对脂代谢的调节作用是其临床应用的基础，也是改善胰岛素抵抗的主要机制之一，已经得到较大认可，本研究阿托伐他汀组患者用药后TC、TG、LDL-C、HDL-C水平也有明显变化，符合目前临床认知。有研究认为[13-14]，胰岛素抵抗可能参与PCOS发病并随着疾病进展而加重。国外研究指出[15]，胰岛素抵抗的发生并非高雄激素的作用，与国内研究看法一致。该研究发现，胰岛素抵抗的出现可能与氧化应激介导的胰岛素抵抗受体底物经丝氨酸磷酸化后出现受体后缺陷有关。经丝氨酸磷酸化后的胰岛素抵抗受体底物分子无法正常与胰岛素抵抗受体结合，致使胰岛素抵抗受体信号传递出现障碍，使靶目标失去效应，影响机体葡萄糖转运功能作用最终导致胰岛素抵抗。阿托伐他汀为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶选择性抑制剂，可影响甲羟戊酸通路，而甲羟戊酸通路与胰岛素抵抗有关，故笔者推测这是阿托伐他汀改善患者胰岛素抵抗的主要途径，详细机制有待进一步深入研究。本研究中两组治疗前后的BMI未见明显变化，推测与观察周期较短及样本量较少有关，有待进一步证实。

炎症因子与PCOS之间也存在较大关联，是当前的一个研究热点。洪岭等[16]的研究认为，炎症因子先导致胰岛素抵抗，引起代偿性高胰岛素血症，最终由高胰岛素血症引起PCOS，hs-CRP、TNF-α与IL-18均为与PCOS相关的炎症因子。本研究对患者上述炎症因子治疗前后的水平进行了观察，结果显示阿托伐他汀组患者治疗后的hs-CRP、TNF-α与IL-18均明显下降，而安慰剂组无明显变化。有证据显示[17]，阿托伐他汀具有独立于降脂之外的抗炎作用，有利于抑制PCOS患者炎症因子水平，但详细机制并不明确。国外研究称[18]，IL-18与体重指数及TT水平等之间存在明显正相关。本研究中，经阿托伐他汀治疗后，阿托伐他汀组患者TT与炎症因子水平均显著减小，二者的变化方向一致，与相关研究相符。笔者认为，阿托伐他汀对肥胖PCOS患者的治疗虽然显示出一定好处，但其在育龄女性应用中的可行性仍值得商榷。

综上所述，阿托伐他汀可改善肥胖PCOS患者的性激素水平与胰岛素抵抗，并抑制炎症因子，但仅为初期研究，其详细机制及在PCOS患者中的应用均需大量后续研究进行支撑。