5例子宫腺肉瘤病例分析及文献复习△

邢娟，周颖，申震，张雪芬，吴大保

中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院妇产科，合肥2300010

子宫肉瘤是一组起源于子宫平滑肌组织、子宫间质、子宫内组织或子宫外组织的恶性肿瘤，根据其起源可分为子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、子宫腺肉瘤及癌肉瘤。其中子宫腺肉瘤较罕见，占子宫肉瘤患者的8%，占子宫恶性肿瘤患者的0.2%[1]。子宫腺肉瘤的病理特征为由良性上皮和恶性间质组成[2]。目前，针对这种罕见肿瘤尚缺乏充分的研究数据。该肿瘤缺乏特异性诊断方法和治疗规范。本研究对2010—2017年中国科学技术大学附属第一医院诊治的5例子宫腺肉瘤患者的临床资料进行分析，探讨子宫腺肉瘤患者的临床特征、病理特点、治疗及预后，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2010年1月至2017年12月于中国科学技术大学附属第一医院诊治的5例子宫腺肉瘤患者的临床资料。5例患者的年龄为15～70岁，中位年龄为58岁；绝经前1例，绝经后4例；绝经时间为4～24年；5例患者均有不规则阴道出血，其中绝经后阴道出血4例，经期延长且月经量多1例；下腹坠痛3例；有下腹部包块3例。2例绝经患者绝经前有子宫内膜异位症病史。所有患者术前均进行常规妇科体检及B超检查，5例患者B超检查结果均提示子宫占位性病变。手术前，3例患者行诊断性刮宫，2例患者行宫腔镜检查+诊断性刮宫且病理活检初步诊断为子宫恶性肿瘤。5例患者均根据术后病理检查确诊为子宫腺肉瘤。参照2009年国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期标准[3]，5例子宫腺肉瘤患者的病理分期分别为Ⅰa期1例、Ⅰb期2例、Ⅰc期2例。

1.2 治疗方法

5例患者均行手术治疗，其中4例绝经患者行全子宫+双侧附件切除术；1例患者的年龄为15岁，保留卵巢，行全子宫+双侧输卵管切除术。4例术后补充吉西他滨+多西他赛[1]化疗。

1.3 观察指标及评价方法

统计子宫腺肉瘤患者的临床特征（年龄、病理分期、肿瘤直径）、主要辅助检查、治疗方案，分析其病理特点，筛选病理高危因素。所有患者均根据术后病理检查确诊，病理检查结果中若存在肉瘤过度生长、肿瘤侵犯子宫深肌层、肿瘤细胞异源性分化、淋巴结转移、脉管浸润中任意一项则证明存在病理高危因素；临床特征中肿瘤直径﹥5 cm、病理分期为Ⅲ～Ⅳ期、年龄﹤18岁纳入存在子宫腺肉瘤高危因素范畴。

1.4 随访

门诊定期复查及电话随访至2018年1月，5例子宫腺肉瘤患者中4例未复发；1例无高危因素，门诊及电话随访1年后失访。

2 结果

2.1 临床特征及病理特点

5例子宫腺肉瘤患者术后病理大体可见子宫或子宫颈增大，息肉状物充满子宫腔，肿瘤表面较光滑，切面鱼肉状，色灰红、质脆。显微镜下可见肿瘤存在由良性腺上皮及肉瘤间质组成的“袖口”状结构，以肉瘤成分为主，2例浸润肌层﹥1/2，2例肿瘤细胞向横纹肌细胞、软骨细胞异源性分化。4例行经腹全子宫+双侧附件切除术的患者中，1例患者术后病理提示肿瘤细胞异源性分化，肿瘤直径为6 cm；2例患者术后病理提示肿瘤侵犯深肌层，肿瘤直径分别为8、10 cm；1例患者无病理高危因素，肿瘤直径为5 cm。1例行经腹全子宫+双侧输卵管切除术的患者，术后病理提示肿瘤细胞异源性分化，直径7 cm。5例患者中4例存在子宫腺肉瘤高危因素（表1）。

2.2 主要辅助检查

5例患者均行病理活检并初步诊断为子宫恶性肿瘤，所有患者均进行糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）检查，结果均﹤35 U/ml。3例患者进行血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）检测，结果均﹥200 IU/L（正常值为91～180 IU/L）。5例患者均接受彩超检查，肿块边界清晰3例，不清晰2例；肿块位于子宫腔4例，位于子宫颈1例；肿块内部低回声3例，较高回声2例。4例患者行磁共振检查，均未提示存在明显的子宫外及淋巴结转移。

表1 5例子宫腺肉瘤患者的临床特征及病理高危因素

2.3 治疗方案

5例子宫腺肉瘤患者中，1例病理分期为Ⅰa期，行全子宫+双侧附件切除术，术后未化疗（术后1年未复发，失访）；2例病理分期为Ⅰb期，其中1例行全子宫+双侧附件切除术且术后行吉西他滨+多西他赛化疗3次，1例行全子宫+双侧输卵管切除术且术后行吉西他滨+多西他赛化疗5次；2例病理分期为Ⅰc期，均行全子宫+双侧附件切除术，术后均行吉西他滨+多西他赛化疗4次。

3 讨论

子宫腺肉瘤是罕见的女性生殖系统恶性肿瘤，恶性程度较低。1974年，Clement和Scully[4]首次将其描述为由良性腺体和恶性间质构成的混合性肿瘤。该病好发于绝经后女性，20世纪70年代至90年代发病达高峰。研究显示，51.5%的子宫腺肉瘤患者年龄分布在40～65岁，38.4%的患者年龄大于65岁，40岁以下的患者约10%[5]。近年来，该病发病呈年轻化趋势[6]。本研究显示，5例子宫腺肉瘤患者中1例患者的年龄为15岁，4例原发于子宫腔，1例原发于子宫颈。

子宫腺肉瘤缺乏特异性临床表现，主要症状为阴道出血（76%）、下腹痛（5%）、子宫脱垂相关症状（4%）和阴道分泌物异常（2%），常见体征为肿物脱出至宫颈口或阴道内（53%）、子宫增大（39%）和盆腔包块（5%）[2]。本研究中5例患者的主诉均有不规则阴道出血，其中3例有下腹部包块。大多数子宫腺肉瘤患者术前通过妇科体检、影像学检查、诊断性刮宫或宫腔镜检查可初步诊断为子宫恶性肿瘤，但由于该病的临床及影像学表现与子宫内膜癌难以鉴别，且缺乏特异性肿瘤标志物，故初步诊断的误诊率较高，确诊还需根据术后病理检查，子宫腺肉瘤的特征性显微镜下病理表现为致密的基质细胞环绕腺体形成特征性“袖口”状结构[7]。病理是否存在肿瘤细胞异源性分化、肉瘤过度生长、深肌层侵犯、淋巴结转移或脉管浸润以及肿瘤坏死，是子宫腺肉瘤的病理高危因素[8-9]。10%的子宫腺肉瘤内有横纹肌细胞、性索间质细胞、软骨肉瘤成分、脂肪肉瘤成分及平滑肌肉瘤成分等异源性成分，该类高危因素被定义为肿瘤细胞异源性分化。8%无腺体成分的高级腺肉瘤被定义为肉瘤过度生长，部分肿瘤侵犯超过1/2子宫肌层即为深肌层侵犯，还有部分患者存在淋巴结转移、脉管浸润和肿瘤坏死等高危因素[10]。肿瘤大体病理病灶可填满整个子宫腔，甚至可脱出宫颈口，通常为质软息肉状物，一般发生于子宫内膜，也可发生于子宫肌层，病灶直径为1～17 cm，平均直径为5 cm[2]。本研究中5例患者的肿瘤直径分别为5、6、7、8、10 cm，平均直径为7.2 cm，显微镜下病理均见特征性“袖口”状结构。文献报道，有部分患者因误诊为子宫肌瘤等疾病，接受子宫切除术治疗，术后根据病理检查获得最终诊断。近年来，建议对考虑子宫内膜病变的患者尽量常规行经阴道超声检查[11]，大多数超声检查可发现子宫腔有较大范围实性肿物，形态不规则，边界不清晰，肿块内部呈不均质中低回声；也可行磁共振成像，表现为病灶T1加权成像（T1W1）低信号，T2加权成像（T2W1）不均匀稍高信号，增强扫描后早期明显强化[12]。结合诊断性刮宫或宫腔镜检查取得病理活检来提高初步诊断的准确率。本研究中5例患者均接受彩超检查，肿块边界清晰3例，不清晰2例；肿块位于子宫腔4例，位于子宫颈1例。虽然本研究中3例患者术前血清LDH水平升高，但LDH并非是特异性肿瘤标志物。

子宫腺肉瘤的发生可能与子宫内膜异位症有关[13]，部分膀胱[14]、肾脏[15]及肝脏[16]腺肉瘤患者有子宫内膜异位症病史。子宫内膜异位症发展为子宫恶性肿瘤的机制尚不清楚，杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）是目前生物学领域研究抑癌基因染色体位点的重要手段之一，在子宫内膜异位症的异位内膜组织DNA微卫星研究中，染色体的LOH发生率不容忽视[17]，进而推测LOH在子宫内膜异位症恶变过程中起重要作用。另外，Bcl-2基因是重要的促凋亡基因，在子宫内膜异位症组织中Bcl-2蛋白表达缺少周期性变化，可能导致异位内膜抗凋亡能力增强。有研究证实免疫功能受损及慢性炎性反应可促进巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-8及基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9），可促使异位内膜细胞发生不典型增生，故免疫功能受损可能是子宫内膜异位症恶变的癌前病变。子宫内膜异位症是子宫内膜癌的高危因素，也可能是子宫腺肉瘤的危险因素。Akhavan等[18]曾报道1例乳腺癌患者接受雌激素激动剂他莫昔芬治疗10年后发生子宫腺肉瘤的病例，他莫昔芬可能是子宫腺肉瘤的危险因素，但也有研究表明他莫昔芬与子宫内膜癌的发生更紧密[19]。本研究5例患者中即有2例存在子宫内膜异位症病史。

子宫腺肉瘤缺乏典型的免疫组织化学标志物，最常见的免疫组织化学标志物是CD10（71%）和WT1（79%），雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progestogen receptor，PR）的免疫组织化学染色程度在15%～95%时变化很大，但ER和PR的表达与肉瘤过度生长有关[20]，然而本研究中1例患者肉瘤过度生长但ER、PR表达均阴性，ER和PR作为子宫腺肉瘤特异性免疫标志物尚未得到认可。研究显示，72%的子宫腺肉瘤患者中可见人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白（phosphates and tensin homologue deleted on chromosome ten，PTEN）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称AKT）/磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）通路发生突变[21]，PTEN基因产物蛋白具有脂质磷酸酶活性和蛋白磷酸酶活性，PTEN主要通过其脂质磷酸酶活性作用于AKT下游的靶分子PI3K，阻断AKT/PI3K通路，从而实现抑癌作用。PTEN基因突变可能是导致子宫腺肉瘤发病的分子机制，可根据该分子机制进行更深入的研究来发掘可能的治疗靶点。

子宫腺肉瘤患者以手术治疗为主，推荐全子宫+双侧附件切除术[10]。本研究5例患者中4例行全子宫+双侧附件切除术，1例行全子宫+双侧输卵管切除术。普遍建议对有生育需求、无高危因素（是否有高危因素，需要进行相应的评估）的年轻患者进行相应的评估后可考虑行单纯的肿瘤切除术，术后密切随访，如术后存在病理高危因素，则在患者生育后行预防性全子宫切除术治疗以减少复发和转移[22]。另外，由于该病淋巴结转移率非常低（0～6.5%），不推荐行淋巴结清扫，除非有明确的证据表明存在淋巴结转移[23]。该病的复发和转移常局限于盆腔、腹腔，远处转移率仅为2%。复发和转移的治疗包括手术切除病灶和（或）全身化疗，也可以考虑激素治疗。特别指出，如复发表现为孤立的病灶，推荐手术切除，适当辅助化疗[1]。因放疗的并发症较严重且对晚期患者生存率无明显改善，故不提倡放疗。

Clement和Scully[2]的研究显示，100例子宫腺肉瘤患者的5年生存率为60.2%，中位生存时间为5.9年，约1/3的患者会在10年内复发，故该病需长期随访。研究显示，病理分期、是否存在肿瘤细胞异源性分化、肉瘤过度生长、子宫深肌层侵犯、淋巴结转移、脉管浸润及肿瘤坏死等病理高危因素，以及原发肿瘤大小、种族和年龄的差异均影响预后[8]。本研究中5例患者除1例失访外其他患者均未复发，但由于研究对象较少，尚不能准确评估该病的预后及复发。病理分期为Ⅲ～Ⅳ期、存在任意一项病理高危因素、年龄﹤18岁的患者，术后进行辅助化疗可能有效，复发患者除手术及化疗外还可联合贝伐珠单抗治疗[24]，但目前尚不建议对子宫腺肉瘤患者行辅助化疗[25]。

综上所述，子宫腺肉瘤为低度恶性子宫肿瘤，发病率较低，但该病缺乏特性肿瘤标志物和临床表现，误诊率高，目前该病的诊断和治疗尚未规范统一。近年来，由于该病发病年轻化导致部分患者丧失生育能力，亟待通过积累和研究更多的病例进行临床观察并总结，积极寻找特异性肿瘤标志物，规范诊治流程，减少误诊、漏诊，根据患者特点制定个体化治疗方案。