以精神行为异常为首发表现的继发性甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症1例报告

黄 刚， 周鑫华， 邹雪琴， 吴晓牧

甲基丙二酸血症(MMA)合并高同型半胱氨酸血症(HHcy)是一种有机酸代谢异常的疾病，其分为遗传性和非遗传性，遗传性为常染色体隐性遗传，非遗传性多为维生素B12缺乏所致，两者的临床表现非常相似，复杂多样常常引起多个系统或器官的病变。现报告1例我科诊断的由于维生素B12严重缺乏以精神行为异常为首发表现的继发性MMA合并HHcy。

1 临床资料

患者，女，69岁，于2018年5月3日无任何诱因出现了头晕伴视物旋转、频繁呕吐，进食少，在当地医院住院，诊断为眩晕综合征，给与治疗(具体治疗不详)，头晕、呕吐症状缓解出院，出院后患者逐渐出现了整天怀疑自己胃部有问题，甚至怀疑自己患有癌症，进食进一步减少，甚至出现厌食，情绪烦躁，睡眠差，失眠。又到当地医院就诊，考虑为抑郁状态，给与了帕罗西汀治疗，症状无改善，于2018年6月22日出现了发作性肢体抖动，感心慌，偶伴有下颌抖动，每次持续时间为0.5 h～1 h不等，发作频率从1次/d发展到4～5次/d，于2018年7月2日从我科门诊收入住院，患者有6 y的胃炎的病史，饮食较差。入院体检：神志清楚，下颌轻微抖动，颈无抵抗，四肢肌张力正常，肌力5级，腱反射减弱，病理征阴性。脑电图可见各导联可见较多散在及 短程中波幅的慢波，纤维胃镜检查提示非萎缩性胃炎，头磁共振提示多发性腔隙性脑梗死(2018年7月2日)，血常规：红细胞 2.39×1012/L↓(4.80～5.80×1012/L) 血红蛋白 99 g/L↓(130～175 g/L) 红细胞比积0.281 L/L↓(0.38～0.508 L/L) 平均红细胞体积117.6 fL↑ (80～100fL)平均红细胞血红蛋白含量41.5pg↑ (26～32 pg)血乳酸脱氢酶304IU/L↓↑ 血钾3.0 mmol/L↓ (3.5～5.3 mmol/L)钠 131 mmol/L↓(137～147 mmol/L) 氯 94 mmol/L↓(99～100 mmol/L)，血同型半胱氨酸(Hcy) 138.9umol/L↑(4.0～15.4 μmol/L)，血维生素B12<83.00 pg/ml↓(201-804 pg/ml) 叶酸正常 维生素A、B1、B2、B6、C、E正常，尿有机酸检查：甲基丙二酸 139.23 nmol/mg. 肌酐↑(0.20～3.60 nmol/mg. 肌酐) 丙二酸 1.10 nmol/mg. 肌酐↑ (0～1.0 nmol/mg. 肌酐) 甲基枸橼酸 8.75 nmol/mg. 肌酐(0-1.10 nmol/mg. 肌酐)。患者于2018年7月4日，病情加重，出现了嗜睡，2018年7月5日夜间出现一过性呼之不应，无肢体抽搐、牙关紧闭，持续了20 min，神志恢复到昏睡状态，于2018年7月6日再次行头磁共振检查提示(见图1)：右额叶长T1长T2信号，DWI呈高信号，双尾状核、豆状核、苍白球、小脑半球多发对称性的长T1长T2，DWI呈高信号，考虑为代谢性脑病可能。基因检测：未检测到MMA突变基因，而检测到MTHFR基因 C677T及A1298C突变。本患者诊断考虑为(1)维生素B12缺乏所致的继发性MMA合并HHcy；(2)MTHFR基因缺陷；(3)周围神经病；(4)巨幼细胞性贫血。给与维生素B12500 μg 肌注Bid，叶酸 5 mg 口服Bid，7 d后症状恢复正常，复查血Hcy恢复正常，改为甲钴胺0.5 mg口服3次/d，于2018年7月15日出院，继续口服甲钴胺和叶酸，2018年8月16日电话随访，患者一切正常，症状无反复。

图1 头磁共振(A、B、C、D为DWI序列 E、F为FLAIR序列)右额叶长T1长T2信号，DWI呈高信号，双尾状核、豆状核、苍白球、小脑半球多发对称性的长T1长T2，DWI呈高信号。

2 讨 论

MMA合并HHcy是由于维生素B12代谢异常所致的一种严重的多系统受损的代谢异常性疾病，其分为遗传性和非遗传性，遗传性为先天性维生素B12代谢缺陷病，分为cblC型、cblD型、cblF型和cblJ型，我国最常见是cblC型，是由于MMACHC基因的突变所致，该疾病的生化标志物是血浆、尿液中的甲基丙二酸升高和血浆中的总Hcy升高，非遗传性为继发性的，主要由于摄入不足、吸收不良、需求量增加、特殊药物治疗等导致维生素B12缺乏所致，又称维生素B12缺乏病。维生素B12缺乏之所以会引起Hcy 及甲基丙二酸升高，主要是由于维生素B12参与了这两种代谢产物清除途径，Hcy通过两种主要途径代谢[1]：(1)甲基化途径(2)转硫途径。在甲基化的途径中维生素B12和叶酸起到非常重要的作用，因此，叶酸和维生素B12的缺乏会影响Hcy的正常代谢。甲基丙二酸的代谢需要通过线粒体酶转化为甲基丙二酰辅酶A，然后转化为琥珀酰辅酶A，所述线粒体酶起作用需要腺苷钴胺素形式的维生素B12，不需要叶酸，因此，血浆和尿液中甲基丙二酸的含量仅在维生素B12缺乏时上升，但在叶酸缺乏时不上升。与Hcy一样，甲基丙二酸水平随维生素B12缺乏程度不断变化，总的来说，血浆维生素B12和甲基丙二酸之间存在负相关[2]。有研究[3]证实血清维生素B12<150 pmol/L时，90%患者会出现甲基丙二酸增高。因此，维生素B12缺乏可以导致MMA合HHcy。

维生素B12是重要的辅酶，其缺乏可以导致血液系统、神经系统及代谢等损害，引起与HHcy、恶性贫血、MMA、血管性痴呆、抑郁症、阿尔茨海默病等疾病，其中引起精神异常、抑郁症比较少见，本患者以精神行为异常为首发表现，主要表现为妄想症和厌食症，并还误诊为抑郁状态并给与了抗抑郁治疗，但是效果不好，病情进一步发展加重，最后考虑是由于维生素B12缺乏及高甲基丙二酸所致，因为维生素B12参与血液系统中的红细胞发育和成熟、确保脑神经细胞的氧供应、维持中枢周围髓鞘神经的正常代谢、保持神经纤维的完整性，使脑功能维持在正常状态。维生素B12缺乏，可能出现精神异常、抑郁症的表现。另外，有文献报道MMA能引起精神症状，2015年 Liu等[4]报告了1例以厌食症和妄想症为最初症状的迟发性cblC的患者，2017年Wu等[5]报道了一对以狂躁性抑郁征为首发表现并基因证实为晚发型cblC的兄弟患者，因此MMA也会引起精神症状及抑郁症的表现，但是比较少见。

维生素B12缺乏所致的继发性MMA合并HHcy国内期刊报道的比较少，多为母亲维生素B12缺乏影响了婴幼儿，而老年人发病更少，虽然据统计老年人维生素B12不足非常普遍，有研究[6，7]显示维生素B12水平常常是随着年龄增长而降低，这在老年人中更为常见，因为老年人消化功能减退，再加上不合理节食，导致维生素B12摄入吸收障碍，另外，慢性胃肠与肝胆疾病、长期使用二甲双胍降糖等也会导致维生素B12缺乏。本患者血清维生素B12极低，推测可能是患者长期饮食较差，由于眩晕导致频繁呕吐影响进食，可能出现维生素B12缺乏，表现为妄想症和厌食症，导致了患者饮食更差，导致血清的维生素B12浓度进一步下降，病情进一步加重，表现为精神行为异常，甚至神志不清，头磁共振显示为双侧尾状核和苍白球受累，脑电图异常，血清中的Hcy及尿甲基丙二酸、甲基枸橼酸明显升高，巨幼细胞性贫血，基因检测没有发现遗传性甲基丙二酸血症的相关基因，而只提示MTHFR基因 C677T及A1298C突变。因此，本患者诊断考虑为维生素B12缺乏所致的继发性MMA并HHcy。MTHFR基因编码亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)，该基因的多态性导致MTHFR不耐热，活动减少，活动的减少可能会减少5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)的浓度，并最终提升Hcy水平[1]，因此，MTHFR基因的多态性主要影响了Hcy的代谢而不影响甲基丙二酸代谢，本病Hcy升高考虑是MTHFR基因多态性和维生素B12缺乏共同结果。

维生素B12缺乏所致MMA合并HHcy的治疗主要是给予大剂量维生素B12，能够快速降低甲基丙二酸和Hcy，改善症状，本患者使用了7 d大剂量的维生素B12及叶酸后，症状明显改善，同型半胱氨酸恢复到正常水平，以后给与了甲钴胺及叶酸口服，患者目前症状无反复。

综上，患有维生素B12缺乏所致的MMA合并HHcy成人患者少见，由于各种各样的症状，早期诊断具有挑战性，正确的诊断很重要，因为及时治疗通常可以改善临床，当具有高血清同型半胱氨酸水平的成人患者(尤其有摄入不足、吸收不良、使用二甲双胍治疗病史的患者)出现神经精神症状时，常见的神经系统疾病无法解释，需要考虑继发性的MMA合并HHcy，但是还需要与迟发性cblC病相鉴别。