头孢哌酮/ 舒巴坦所致不良反应分析

赵小琳

（德阳市人民医院，四川 德阳 618000）

0 引言

头孢哌酮为第三代头孢菌素，主要通过抑制细菌细胞壁的合成产生杀菌作用。舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，单独应用时对奈瑟菌和不动杆菌有抗菌活性，对青霉素耐药的细菌产生的多种β-内酰胺酶有不可逆的抑制作用，可保护头孢哌酮免受β-内酰胺酶水解，二者联用时具有明显的协同作用[1]。头孢哌酮/舒巴坦抗菌谱广，在体外对革兰阳性需氧菌（如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌等）、革兰阴性需氧菌（如大肠埃希菌、克雷伯杆菌、肠杆菌等）、厌氧菌（如革兰阴性杆菌、革兰阳性和革兰阴性球菌等）均有较好活性，因此临床上广泛用于治疗呼吸道感染、泌尿道感染、腹膜炎、胆囊炎等腹腔内感染、败血症、脑膜炎、皮肤和软组织感染等。随着临床使用增多，不良反应监测中心收集的关于临床不良反应（adverse reaction, ADR）也随之增多。故对我院不良反应监测中心2018 年全年收集的头孢哌酮/舒巴坦（cefoperazone/sulbtam, CPZ/SB）的不良反应病例进行分析，以求为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

以不良反应监测中心收集的关于头孢哌酮/舒巴坦的29 例不良反应病例为调查研究资料，按照中国药品不良反应监测中心制定的不良反应判断标准[2]，对患者一般资料、不良反应临床表现及构成、不良反应转归、不良反应对原患疾病的影响等情况进行分类统计。

2 结果

2.1 一般情况

在29 例头孢哌酮/舒巴坦所致的不良反应病例中，男性患者16 例（55.17%），女性患者13 例（44.83%），性别分布无明显差异。患者最小年龄21 岁，最大年龄103 岁，平均年龄59.35±20.81 岁。发生不良反应、的患者年龄分布总体符合正态分布特点，其中60-80 岁年龄段的不良反应发生率最高，占总体比例的41.40%，发生率居第二位的年龄段为41-60 岁，发生率为27.59%。详细情况见表1。

表1 患者一般资料

2.2 患者用药剂量

患者的给药途径均为静脉滴注，给药剂量为各大疾病诊疗指南推荐的常规使用量，舒巴坦每日最大剂量均不超过4g。

2.3 既往用药过敏史、皮试情况及原患疾病

既往青霉素过敏史患者2 例（6.90%），氨茶碱过敏史患者1 例（3.45%），无食物、药物过敏史患者20 例（68.97%），过敏史不详的患者6 例（20.69%）。

纳入统计的29 例患者中，未行头孢哌酮/舒巴坦皮试的患者5 例（17.24%），皮试阴性患者24 例（82.76%）。

2.4 原患疾病情况统计

纳入29 例中，呼吸系统感染的患者共计19 例（65.52%，包括肺部感染、大叶性肺炎、吸入性肺炎、支气管扩张伴感染等），泌尿系统感染的患者2 例（6.90%，包括盆腔炎、尿路感染），腹腔感染患者2 例（6.90%，如腹膜炎等），其他类感染（20.69%，如鼻窦炎等）。

2.5 不良反应发生时间

患者使用头孢哌酮/舒巴坦发生不良反应的时间存在差异，共有7 例（24.14%）不良反应发生在药物静脉输注过程中，22 例（75.86%）不良反应发生在药物输注完成后。输注中发生的不良反应类型主要为胃肠系统反应（如恶心、呕吐等）和过敏样反应（如心慌、气促、寒战）、心血管系统反应（血压升高等）。输注完成后的不良反应类型主要为皮疹、瘙痒等。

2.6 不良反应的表现及构成

头孢哌酮/舒巴坦所致不良反应中，排名第1位的是皮肤及其附件损害，共计20 例次（57.14%），主要表现为皮疹、瘙痒、潮红、瘀斑。其中最为严重表现为脓疱性皮疹，后经药物治疗情况好转。排名2、3 位的不良反应为过敏样反应（5 例次，17.24%）和胃肠系统反应（5 例次，17.24%），过敏样反应的表现主要为寒战、发热、心悸。详细情况见表2。

2.7 不良反应的转归

头孢哌酮/舒巴坦所致的29 例不良反应中，共有5 例（17.24%）治愈，23 例（79.31%）好转，因患者出院情况不详1 例（3.45%）。其中出现躁狂和语言障碍不良反应的患者停药经神经内科会诊治疗后好转，未再出现躁狂和语言障碍的情况。ADR 转归情况不详的患者主要表现为四肢过敏性紫癜伴散发皮疹，因患者强烈要求出院最终转归不详。

表2 头孢哌酮舒巴坦所致不良反应表现及构成

表3 不良反应的转归

2.8 不良反应对原患疾病的影响

发生不良反应的29 例患者中，24 例（82.76%）患者停用该药或停用所有怀疑药品后即好转或痊愈，部分患者使用抗过敏药物或治疗性药物后也能好转，对原患疾病疾病影响不显著。其中5 例（17.24%）患者因不良反应发生导致病程延长，住院时间增加。见表4。

表4 不良反应对原患疾病的影响

3 讨论

头孢哌酮/舒巴坦为三代头孢菌和β-内酰胺酶的复合制剂，联合使用时可以防止头孢菌素被β-内酰胺酶水解，增加了头孢哌酮对于β-内酰胺酶的稳定性。其抗菌谱广，适用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、腹腔内感染、败血症、脑膜炎、骨骼及关节感染等。

3.1 不良反应类型

头孢哌酮/舒巴坦已知的不良反应包括胃肠道反应（轻度腹泻、恶心、呕吐等）、过敏样反应（皮疹、药物热、荨麻疹等）、血液系统反应（中性粒细胞减少症、血小板减少症、低凝血酶原血症等）、肝脏功能异常（转氨酶升高、胆红素增高、尿素及肌酐升高等）、发热、寒战、静脉炎等。本研究中除已知不良反应外，还可见新的不良反应，因此应当引起重视。

3.1.1 皮肤及其附件损害

本研究的29 例不良反应病例中，皮肤及其附件发生损害的不良反应居首位，其中以皮疹、瘙痒居多，与说明书中记载一致。该类不良反应基本发生在药物输注完成后，患者对于该类不良反应多能忍受。皮疹及瘙痒在停药后或使用抗敏药物后均能缓解，对于原患疾病影响不明显。其中1 例患者表现为四肢出现过敏性紫癜样表现，瘀斑高出皮面，压之不退，在使用维生素C 注射液、葡萄糖酸钙注射液静脉滴注后有所缓解。但该例患者因要求出院，后转归不详。过敏性紫癜发生可能与头孢哌酮化学结构中的N-甲基硫代四唑（MTT）基团相关，该基团可消耗体内的维生素K，影响凝血因子合成，并且头孢哌酮通过肝肠循环排泄在胃肠道，对胃肠道正常菌群有抑制作用，影响维生素K 生物合成[3]。过敏性紫癜最常见表现为皮肤瘀斑，严重的可表现为消化系统症状（如腹痛、腹泻、便血甚至胃肠道出血）和泌尿系统症状（如血尿、蛋白尿）和关节积液等症状[4]。因此出现过敏性紫癜的不良反应应当及时医治，避免出现消化系统、泌尿系统等症状。

3.1.2 过敏样反应

本研究中的过敏样反应主要表现为寒战、发热、心悸等情况，共计5 个例次。该类不良反应多发生在药物输注过程中，处置主要为立即停止输液药物，并更换输液通路，严重的过敏样反应医师及时推注肾上腺素和地塞米松，避免患者出现血压降低等休克情况。该类不良反应多为速发型，对于老年患者或过敏体质患者若发现不及时，或未及时抢救，可能出现危及生命安全的情况。因此用药期间密切监测患者的情况，及时有效处置对于保障患者用药安全极其重要。

3.1.3 胃肠道系统损害

本研究发现胃肠道系统损害占头孢哌酮/舒巴坦所致不良反应例次总数的14.29%，主要表现为恶心、呕吐、胀气和腹泻。恶心、呕吐等反应主要发生在药物输注过程中，呕吐物主要为胃内容物，停止输液后给予患者止吐护胃的处理后，胃肠道反应基本可得到改善。发生该类不良反应的患者最终情况都好转，未出现加重。

3.1.4 神经系统损害

本研究中出现神经系统损害的临床表现多为头痛，严重的1 例患者出现了躁狂和语言障碍的情况。该例患者因肺部感染入院治疗使用头孢哌酮/舒巴坦，既往并无精神病史和家族遗传史，不良反应时间在用药后第4 天。经神经内科、心身医学科、感染科等科室会诊后，停用头孢哌酮/舒巴坦，并予阿普唑仑0.2mg po qn、奥氮平2.5mg po qn 治疗，经治疗4 天未再出现躁狂和语言障碍的情况。既往未见头孢哌酮/舒巴坦导致躁狂、语言障碍的不良反应报道。有文献报道头孢类抗菌药物引起中枢神经系统不良反应与肾功能密切相关[5-8]。肾功能不全的患者发生头孢菌素脑病的原因包括：（1）肾功能不全的患者内生肌酐清除率降低，药物排泄减少易导致蓄积中毒；（2）肾功能不全的患者肾小球滤过率偏高，白蛋白易通过肾小球滤出，因此血浆蛋白水平降低，游离药物浓度偏高；（3）急性肾功能不全时血脑屏障的完整性被破坏，药物通过血脑屏障进入脑脊液的机率增大；（4）个体差异导致的药物敏感性偏高。该例患者为84 岁高龄患者，本身可能存在肾功能不全的问题，而头孢哌酮/舒巴坦本身主要经过肾排泄。药代动力学研究表明，所给剂量的约25%头孢哌酮和84%舒巴坦都随尿排泄，余下的头孢哌酮经胆汁排泄[9]。因此对于高龄老年患者在用药前进行肾功监测并合理调整药物剂量和频次，可以避免该类不良反应的发生。

3.1.5 心血管系统损害

本研究中有1 例血压升高的不良反应。该例患者在输注头孢哌酮/舒巴坦的过程中突然出现面部、四肢潮红，伴有呕吐，查体心率118 次/分，血压116/51mmHg。医师立即停止输液，给予酒石酸美托洛尔25mg 口服，复测心率74 次/分，血压142/68mmHg。因患者呕吐频繁后给予甲氧氯普胺10mg 肌肉注射止吐。该例不良反应发生在患者用药4 天以后，因此医师怀疑与药物静脉滴注的速率相关，后减慢药物滴速未再发生不良反应。因此为避免头孢哌酮/舒巴坦导致的心血管不良反应，应当适当调节药物的滴速，不宜过快。

3.1.6 其他不良反应

其他不良反应还包括头孢哌酮/舒巴坦引起的凝血功能异常和关节疼痛，可能与头孢哌酮影响维生素K 合成及代谢相关。

3.2 不良反应的防治

3.2.1 重视患者的过敏史

尽管纳入研究的患者既往出现过敏反应比例较低（10.34%），但仔细询问患者的过敏史，尤其是青霉素类药物和头孢菌素类药物的不良反应，有助于提高医师、护士在给药期间的警惕性，避免因为主观原因而延误抢救。因此用药前仔细询问患者的食物、药物过敏史，对于保障患者安全用药必不可少。

3.2.2 重视特殊人群生理代谢特点

老年人、婴儿、孕妇都具有特殊的生理代谢特点，因此在用药前积极评估患者的病情，选择适宜的药物，制定合理的给药方案对于避免不良反应的发生有重要作用。尤其是老年患者，肝肾功能都存在降低的情况更要谨慎用药。

3.2.3 加强抗菌药物的合理使用及不良反应监测

抗菌药物合理使用是保障用药安全的前提。研究表明，抗菌药物静脉滴注会大大增加ADR 发生风险[10]。因此临床治疗应当严格遵照“可口服就一定避免静脉给药”的原则，住院患者的抗感染治疗也应当遵循降阶原则，在感染控制的情况下积极选择口服，完成整个治疗疗程。

3.2.4 增强患者安全用药意识

加强患者用药宣教，特别是有饮酒史的患者应当告诉其使用药物期间最好禁酒，同时避免服用含有酒精的饮料或食物，以免酒精与药物相互作用而导致双硫仑样反应[11]。

3.2.5 积极救治患者

患者用药期间如发生严重不良反应，医师、药事、护士应当积极寻找原因，及时停用可疑药物，并对患者实施积极抢救，避免严重不良反应危害患者生命安全。

综上所述，头孢哌酮/舒巴坦作为三代头孢含酶抑制剂类抗生素，因其对革兰氏阳菌和革兰氏阴性菌的良好抗菌作用，在临床上被广泛用于治疗呼吸系统感染、泌尿系统感染、腹腔感染等。随着临床使用增多，患者用药发生不良反应也在增加，规范抗菌药物合理使用、重视患者的过敏史和生理特点、加强不良反应监测、增强患者安全意识对于减少ADR 发生风险，保障患者用药安全非常重要，医师、药事、护士都应当时刻谨记在心。