重组人血小板生成素注射液联合甲泼尼龙治疗自身免疫性血小板减少性紫癜患者的临床疗效观察

陈喜填 夏维林 吴桂香 李泳清

自身免疫性血小板减少性紫癜（Idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP）是一种获得性出血性疾病，病因不明，以骨髓巨核细胞增多、血小板减少为特征。ITP起病隐匿，主要临床表现为牙龈出血、皮肤紫癜等，严重者可出现颅内出血，威胁患者生命。糖皮质激素为初始治疗主要用药，甲泼尼龙能减少抗体生成，抑制吞噬细胞吞噬功能，快速减少出血，但停药后易复发。相关研究表明，内源性血小板生成素（TPO）相对缺乏可能是导致ITP患者血小板生成障碍的重要原因[1]。重组人血小板生成素注射液是人工合成的血小板生成素，与内源性TPO具有相同的升血小板作用，可显著减少出血。本研究就重组人血小板生成素注射液联合甲泼尼龙治疗 ITP患者的临床效果进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月至2018年12月揭阳市人民医院收治的57例ITP患者作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组（n=29）与对照组（n=28）。观察组男12例，女17例；年龄28～56岁，平均（41.83±5.96）岁；病程1～7年，平均（3.75±1.13）年；血小板计数（PLT）为 2×109/L～19×109/L，平均（10.14±3.69）×109/L。对照组男13例，女15例；年龄29～55岁，平均（42.04±5.71）岁；病程1～6年，平均（3.54±1.01）年；PLT为 2×109/L～18×109/L，平均（9.82±3.51）×109/L。两组患者性别、年龄、病程、PLT水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入选标准

纳入标准：符合《内科学》中ITP诊断标准[2]；经骨髓涂片、血常规检查确诊；PLT≤20×109/L；拒绝脾切除治疗；均签署了知情同意书。

排除标准：血栓病史；其他继发性血小板减少症；曾接受糖皮质激素治疗无效；肝肾功能障碍；糖尿病；对研究药物过敏；妊娠、哺乳期。

1.3 治疗方法

对照组患者予以甲泼尼龙（国药集团容生制药有限公司，批准文号：国药准字H20030727）治疗，将甲泼尼龙80 mg/m2溶于0.9%氯化钠注射液100 ml中静脉滴注，每天1次。

观察组患者在对照组基础上采用重组人血小板生成素注射液（沈阳三生制药有限责任公司，批准文号：国药准字S20050049）治疗，皮下注射重组人血小板生成素注射液，每次300 U/kg，每天1次。两组患者均治疗2周，若PLT升高≥50×109/L，则停止用药。

1.4 疗效判定标准

显效：无出血症状，PLT升高≥100×109/L；有效：出血症状明显改善，PLT升高 30×109/L～100×109/L；进步：出血症状有所缓解，PLT升高＜30×109/L；无效：出血症状无改善或加重，PLT未升高[3]。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 观察指标

比较两组患者临床治疗效果，比较两组患者治疗前后PLT水平。抽取静脉血3 ml，采用流式细胞仪检测血小板相关免疫球蛋白 A（PAIgA）、血小板相关免疫球蛋白 G（PAIgG）、血小板相关免疫球蛋白M（PAIgM）水平，试剂盒购自美国BD公司，严格按照说明书步骤操作。同时，统计患者治疗期间不良反应（头晕、肌肉酸痛、高血压）发生情况。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 临床治疗效果比较

观察组患者治疗的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床治疗效果比较

2.2 PLT水平比较

治疗前，两组患者PLT水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组 PLT水平均升高，且观察组PLT水平较对照组高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后PLT水平比较(×109/L,±s)

表2 两组患者治疗前后PLT水平比较(×109/L,±s)

组别 例数 治疗前 治疗后 t值 P值对照组 28 9.82±3.51 47.69±7.37 24.548 ＜0.05观察组 29 10.14±3.69 77.83±12.15 28.707 ＜0.05 t值 0.335 11.274 P值 0.739 ＜0.001

2.3 PAIgA、PAIgG、PAIgM水平比较

治疗前，两组患者PAIgA、PAIgG、PAIgM水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后观察组 PAIgG 水平较对照组低（P＜0.05），两组PAIgA、PAIgM水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表 3。

表3 两组患者治疗前后PAIgA、PAIgG、PAIgM水平比较(ng/107血小板,±s)

表3 两组患者治疗前后PAIgA、PAIgG、PAIgM水平比较(ng/107血小板,±s)

PAIgA PAIgG组别 例数 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 28 11.89±7.13 9.44±5.79 136.72±85.13 76.85±22.37观察组 29 11.25±7.46 7.03±5.12 134.61±84.25 50.43±18.76 t值 0.331 1.666 0.094 4.838 P值 0.742 0.101 0.925 ＜0.001 PAIgM组别 例数 治疗前 治疗后对照组 28 13.15±8.26 10.26±5.93观察组 29 12.84±8.11 7.62±4.31 t值 0.143 1.928 P值 0.887 0.059

2.4 不良反应发生率比较

观察组患者不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义（χ2=0.968，P＞0.05）。见表 4。头晕、肌肉酸痛患者未进行特殊处理，停药后自行好转；高血压患者进行降压治疗后好转。

表4 两组患者不良反应发生率比较

3 讨论

ITP患者皮肤会出现瘀斑、紫癜，皮肤轻度损伤即可引起出血。ITP病因、发病机制均未明确，可能与病毒感染有关，机体产生抗血小板抗体，单核巨噬细胞大量破坏血小板，PLT明显降低[4]。

ITP患者骨髓巨核细胞存在成熟障碍，与血小板抗体干扰巨核细胞糖蛋白合成，影响其成熟密切相关[5-6]。甲泼尼龙能抑制巨噬细胞吞噬，加速骨髓巨核细胞成熟，提高毛细血管弹性，预防危险性出血发生[7-8]。大剂量使用甲泼尼龙可抑制B细胞转化为浆细胞，减少血小板抗体产生，促使PLT升高。顾小海和刘宏伟[9]的研究发现，甲泼尼龙联合丙球蛋白治疗 ITP患儿，具有良好治疗效果，可快速升高血小板水平。但甲泼尼龙不良反应较多，且具有药物依赖性，停药后易复发。

TPO与其受体Mpl结合，可发生生物学效应，调节造血祖细胞分化为巨核细胞，加快巨核细胞成熟，分裂血小板。试验研究发现，TPO可促进骨髓巨核细胞生成血小板，提高PLT，而对白细胞无明显影响[10]。研究认为，通过外源性补充TPO可促进血小板快速生成，升高PLT[11-12]。重组人血小板生成素注射液是通过基因重组技术从中国仓鼠卵巢细胞提纯分离出的全长糖基化TPO，具有与内源性TPO相似的分子结构、生物特性、升血小板作用[13-14]。重组人血小板生成素注射液可与特异性受体MpL结合，刺激造血干细胞分化为巨核细胞，并促进巨核细胞发育、成熟，释放血小板，增加血液中血小板浓度，而对凝血功能、白细胞等无明显影响。在目前众多细胞因子中，重组人血小板生成素对促进巨核细胞成熟、增加血小板作用最为强烈[14]。刘芳[15]的研究显示，采用重组人血小板生成素治疗 ITP患者，疗效显著，可提高其血小板指数。顾史洋等[16]的研究发现，重组人血小板生成素注射液联合甲泼尼龙治疗重症新诊断 ITP患者，可提高其血小板完全反应率，延长完全反应时间。本研究结果显示，观察组治疗总有效率明显高于对照组，治疗后PLT水平显著高于对照组。提示重组人血小板生成素注射液联合甲泼尼龙治疗 ITP患者，可改善治疗效果，有效升高PLT。多项研究发现，ITP患者血清中多可检出血小板表面抗体，超过 80%为 PAIgG[17-18]。PAIgG是人体产生的抗血小板抗体，会促进巨噬系统过多破坏血小板，导致血小板明显减少，在 ITP疗效评估方面具有重要作用[19-20]。本研究中，治疗后观察组PAIgG水平显著低于对照组。表明重组人血小板生成素注射液联合甲泼尼龙可降低ITP患者PAIgG水平。本研究还显示，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，说明重组人血小板生成素注射液与甲泼尼龙联合治疗 ITP具有一定安全性。但本研究所选取样本量较小，需扩大选样渠道，增加样本量，以进行进一步研究。

综上所述，重组人血小板生成素注射液联合甲泼尼龙治疗 ITP临床疗效显著，可有效升高患者PLT，降低PAIgG水平，且安全性较高。