复方甘草片治疗感染后咳嗽的药物经济学评价

王金鹏 张馨予 唐桤志 孙 鹏 孔祥翠 和 龙*

感染后咳嗽（post-infectious cough, PIC）是亚急性咳嗽最常见的病因。统计显示，11%～50%的上呼吸道感染患者确诊为PIC[1]。患者呼吸道感染症状消失后，咳嗽症状往往迁延不愈，严重影响患者正常生活。中华医学会呼吸病学分会发布的《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》建议对PIC患者给予减少黏膜充血剂、抗组胺药物、镇咳药物及中药制剂对症治疗，该指南同时推荐应用中枢镇咳药物右美沙芬[2]。复方甘草片作为一种具有镇咳祛痰作用的复方制剂在我国已得到广泛应用，其处方中每片复方甘草片含甘草浸膏粉112.5 mg、阿片粉4 mg、樟脑2 mg、八角茴香油2 mg和苯甲酸钠2 mg。鉴于目前尚无针对复方甘草片和右美沙芬的直接对比研究，笔者希望通过间接比较的Meta分析方法对两种药物的有效性和安全性进行比较，从医疗机构角度，对 PIC患者使用复方甘草片和右美沙芬进行药物经济学评价，旨在为临床应用与准入决策提供科学依据，以促进合理用药及卫生资源的合理配置。

1 资料与方法

1.1 循证疗效评价

1.1.1 文献纳排标准 纳入标准：参照《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》[2]临床诊断为感染后咳嗽，且无其他呼吸系统疾病；给药方案可对症给予抗生素，不得使用其他镇咳药物或含镇咳成分的复方制剂[3]。

剔除标准：数据不全或无法判断疗效；同时使用其他可能干扰疗效判断的治疗方法；重复发表的文献[3]。

1.1.2 文献检索策略 以“复方甘草片、右美沙芬、咳嗽”为关键词分别在中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台和中文期刊全文数据库等中文文献数据库进行检索，以“liquorice tablet、compound liquorice tablet、liquorice、dextromethorphan、cough”为关键词在Pubmed数据库进行检索[3]。文献检索时间为2018年4月17日至2018年11月27日，2018年4月17日之前的文献来源于已发表的Meta分析[3]。

1.1.3 文献筛选及资料提取 指定两名研究者，按照纳排标准，相互独立地对文献进行筛选。先阅读篇名、摘要，剔除无关文献，再查阅全文，排除不符合本研究方案的文献，同时注明排除原因。两名研究者对拟纳入研究的文献进行交叉核对，产生分歧时，由第三名研究人员参与讨论并最终确认。研究者共同设计资料提取表，使用Excel软件对纳入文献中的数据信息进行提取、记录。

1.1.4 文献质量评价 参照 Cochrane系统评价手册偏倚风险评估工具对纳入研究的数据质量进行评估，包括随机分配方法、分配隐藏、对结局评估者实施盲法、结局数据完整性、选择性报告及其他偏倚来源六个维度。使用RevMan 5.3软件进行质量评价。

1.1.5 统计学分析 使用ADDIS 1.16.8软件对纳入的研究进行间接比较的Meta分析。由于疗效指标（有效率）和安全性指标（不良反应发生率）均为二分类变量，故研究使用比值比（OR）及95%置信区间（CI）表示效应量的大小。由于复方甘草片和右美沙芬无直接比较研究，故本研究在一致性模型下进行数据分析。分析之前需进行收敛性检验，以验证结果的稳健性，潜在的标志缩减参数越接近于1；说明结果的稳健性越好。

1.2 经济性评价

1.2.1 研究角度及目标人群 本研究从医疗机构角度进行分析，目标人群为PIC的患者。

1.2.2 干预措施 试验组的治疗方案为复方甘草片，对照组的治疗方案为右美沙芬。其中复方甘草片和右美沙芬的联合用药种类、用药剂量、疗程等均来自于Meta分析中纳入的文献。

1.2.3 效果及成本数据 效果数据来源于Meta分析中纳入研究报告的有效率。本研究仅关注直接医疗成本，假设患者的来源、基本情况和主要症状等基线特征相近，治疗过程中产生的检查费、挂号费等费用基本一致，所以本研究的成本仅包括药品成本，药品价格数据来自米内网公布的国产药品2018年全国各省市的平均中标价格[4]。

1.2.4 基础分析 根据间接比较的Meta分析结果，选择适宜的经济学评价方法。若复方甘草片方案和右美沙芬方案治疗 PIC效果和安全性无显著差异，则选择“最小成本法”分析二者的经济性；若两药效果或安全性存在显著性差异，则选择“成本-效果分析法”比较二者的经济性。

1.2.5 敏感性分析 采用“单因素敏感性分析”来检测经济性分析结果的稳健性。影响敏感性分析的因素，主要包括复方甘草片、阿奇霉素片和右美沙芬的药品价格、右美沙芬的剂型。分析复方甘草片、阿奇霉素片和右美沙芬片的药品价格上下浮动10%，右美沙芬的剂型为口服溶液时，PIC患者使用两种治疗方案的经济性。

2 结果

2.1 循证疗效评价结果

2.1.1 文献纳入结果及特征 本研究共检索到关于复方甘草片和右美沙芬相关临床研究文献分别有1篇和4篇，去除重复文献后各有1篇和3篇，根据本研究纳入和排除标准进行筛选，本研究纳入右美沙芬相关临床研究文献 1篇[5]。根据 Meta分析[3]补充文献7篇[6-12]，最终纳入8篇[5-12]，共计1216例患者（表1）。

2.1.2 文献质量评价与发表偏倚 本研究所纳入的8篇文献全部采用了随机分配方法，均未提及分配隐藏、研究对象失访及退出的实际情况，未见选择性使用研究结果或其他可能导致偏倚的情况。根据全部文献的风险偏倚评价结果提示，本研究文献的总体质量偏低，见图1-2。

2.1.3 临床效果 由收敛性检验结果可见，在一致性模型下，潜在的标志缩减参数均接近于1，说明模型收敛性好，结果的稳健性较好，见表2。

在一致性模型下，复方甘草片方案对比右美沙芬方案治疗PIC患者的临床总有效率和不良反应发生率差异均无统计学意义（OR=1.20，95%CI：0.26～4.90；OR=0.51，95%CI：0.15～1.82），见图 3和图4。

表1 纳入8篇文献的基本信息

图1 纳入的8篇文献风险偏倚百分比

表2 模型收敛性检验结果

图3 一致性模型分析中的OR值及95% IC(有效率)

图4 一致性模型分析中的OR值及95% IC(不良反应发生率)

2.2 最小成本分析

间接比较的Meta分析结果显示，应用复方甘草片和右美沙芬的临床总有效率和不良反应发生率均未见显著性差异，因此本研究采用最小成本分析法进行药物经济学评价。根据研究中纳入的相关文献来确定复方甘草片和右美沙芬的具体用法用量。由两种用药方案的用药量计算，复方甘草片用药方案总药费比右美沙芬用药方案节省25.96元（37.44元vs. 63.40元），见表3。

2.3 敏感性分析

采用单因素敏感性分析检验结果的稳健性。结果显示，当复方甘草片、阿奇霉素片和右美沙芬片的药品价格上下浮动 10%，或右美沙芬的剂型为口服溶液时，复方甘草片方案的费用均低于右美沙芬方案，结果较稳健（表4）。

3 讨论

本研究采用间接比较的Meta分析法，实现了复方甘草片和右美沙芬的间接比较，通过最小成本分析法比较了二者的经济性，可为患者临床用药提供参考。本研究的Meta分析结果显示，PIC患者使用复方甘草片方案对比右美沙芬方案在临床效果和安全性上无显著性差异；但在药品成本上，PIC患者使用复方甘草片每个疗程比右美沙芬方案可节省25.96元，表明复方甘草片更具有经济性。

图2 纳入的8篇文献风险偏倚总结

表3 复方甘草片组和右美沙芬组的药品总成本

表4 单因素敏感性分析结果

同时，本研究也存在一定的局限性：首先在分析成本时只考虑 PIC患者使用复方甘草片、阿奇霉素和右美沙芬的药品成本，未考虑相关的检查费用、住院费用等其他因素，可考虑在随机对照试验（RCT）中搭载药物经济学评价或使用真实世界研究数据开展更为准确的经济性分析；其次在纳入文献中复方甲氧那明治疗方案并不完全相同，可能会使比较结果产生偏倚；最后，由于研究中纳入文献的总体质量偏低，仍需大样本和高质量研究对临床效果进行进一步验证。

4 结论

基于已经公开发表的相关文献，假设所有研究中复方甲氧那明治疗方案相同，入组患者基线数据的差异无统计学意义前提下，复方甘草片方案和右美沙芬方案治疗 PIC的临床效果和安全性无显著性差异。在临床效果和安全性差异不显著的基础上，PIC患者使用复方甘草片的治疗方案比使用右美沙芬方案更具有经济性。