类风湿关节炎与原发性干燥综合征重叠患者继发间质性肺疾病的临床特点分析

宋国婧，邱立军，庞春艳，赵思萌，刘媛△，王永福△

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病，原发性干燥综合征（primary Sjogren′s syndrome，pSS）是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。重叠综合征是指患者同时或先后出现两种或两种以上明确诊断的自身免疫性疾病，RA与pSS共同存在就是重叠综合征的一种（RA-pSS）。肺脏是RA和pSS 经常累及的脏器之一，肺脏受累最常见的表现为间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）［1］，一旦发生ILD，患者的生存率大大降低，而2 种自身免疫病重叠后会导致ILD 的发生率升高［2］。为了临床上更早地发现RA-pSS继发的ILD，本研究分析了RA和pSS重叠继发ILD的临床特点、影像学特征、生存及预后，并分析其可能的影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2015年9月—2018年9月于包头医学院第一附属医院风湿免疫科收治且行肺功能检查和肺高分辨率CT（high-resolution CT，HRCT）检查的43例RA-pSS患者的临床资料。入选标准：（1）RA的诊断符合2009年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）的RA 分类标准。（2）pSS 的诊断符合2016年pSS 国际分类标准。（3）ILD 的诊断符合2000年美国胸科协会/欧洲呼吸协会（ATS/ERS）提出的诊断标准。排除标准：（1）合并其他肺疾病，如肺部感染、肺结核、慢性支气管炎、肺源性心脏病、肺部肿瘤等呼吸系统疾病者。（2）尘肺、结节病、吸入性有机物等其他病因引起的肺间质疾病者。（3）存在心功能不全以及其他结缔组织疾病者。根据RA-pSS 患者是否合并ILD 分为RA-pSS 继发ILD（继发组，15例）和RA-pSS 未继发ILD（未继发组，28例）。收集所有患者的基本资料、临床表现、疾病相关的辅助检查、评估ILD相关的指标（血气、肺功能）。2组间年龄、性别、病程比较差异均无统计学意义，见表1。

1.2 方法

1.2.1 临床与实验室指标 收集2组患者的临床表现，包括口干、眼干、牙齿片状脱落、关节痛、皮疹、咳嗽、咳痰、呼吸困难，实验室指标：包括抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，anti-CCP）、红细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、免疫球蛋白（Ig）G、IgM、IgA、抗SSA抗体（SSA）、抗SSB抗体（SSB）。

1.2.2 临床-影像-生理评分 临床-影像-生理评分（Clinical-radiology-physiology score，CRP score）是间质性肺疾病相关评分，参照Watters评分标准［3］，对患者进行评分，将病情定量化，总分为100分，其中临床症状评分占50分，影像评分占20分，生理评分占30分。

1.2.3 肺HRCT 检查 使用飞利浦Brilliance 64 排螺旋CT机，先行全肺螺旋扫描，扫描电压和电流分别为120 kV，200 mAs，层厚1 mm，层间距1 mm，螺距0.891，矩阵512×512，由2名放射学专家分别独立盲法读片，若结果不一致则由第3位放射学专家再次读片，直至意见统一。肺HRCT影像学评估间质性肺疾病从以下五个层面进行评估，包括主动脉弓起始处、气管分叉处、肺静脉汇合处、三五平面之间、横膈上1 cm，为比较不同结缔组织病（CTD）并发ILD 病变程度和预后差异，评分参照Gay等［4］1998年提出的ILD肺HRCT积分标准，对所有患者CT结果进行分析和评分计算。

1.2.4 肺功能检查 肺功能指标以预测值的百分比进行表示，ILD 患者的肺功能通过用力肺活量预测值的百分比（FVC%pred）和肺对一氧化碳的扩散能力预测值的百分比（DLCO%pred）来评估。FVC%pred 和DLCO%pred 分别代表肺通气量和肺扩散能力，被认为是评估ILD患者肺功能的关键指标［5］。

1.3 统计学方法 采用统计分析软件SPSS 17.0进行统计分析，正态分布计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，非正态分布计量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验，计数资料组间比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RA-pSS继发ILD组与RA-pSS未继发ILD组临床表现比较 与RA-pSS 未继发ILD 组相比，RA-pSS 继发ILD 组呼吸困难发生率明显升高（P＜0.01），其余临床表现比较差异无统计学意义，见表1。

Tab.1 General information and clinical manifestations of RA-pSS associated ILD and RA-pSS non-ILD patients表1 RA-pSS继发ILD与RA-pSS未继发ILD患者的一般资料及临床表现

2.2 RA-pSS继发ILD组与RA-pSS未继发ILD组实验室检查指标比较 与RA-pSS未继发ILD组相比，RA-pSS 继发ILD 组CRP 明显升高（P＜0.05），其余实验室检查指标比较差异无统计学意义，见表2。

2.3 RA-pSS 继发ILD 患者肺HRCT 影像学改变及分型 RA-pSS 继发ILD 患者肺HRCT 最常见的表现是小叶间隔增厚，共13例，毛玻璃样改变11例，不规则线状影和胸膜下线7例，蜂窝肺6例，网格影5例，结节灶1例。RA-pSS 继发ILD 患者最常见的ILD 类型为非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP），共10例，普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）3例、淋巴细胞间质性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonia，LIP）2例。

Tab.2 Laboratory test indexes of RA-pSS associated ILD and RA-pSS non-ILD patients表2 RA-pSS继发ILD组与RA-pSS未继发ILD患者的实验室检查指标

2.4 UIP 组与非-UIP 组CRP score、肺HRCT 评分及肺功能比较 与非-UIP组相比，UIP组CRP score明显升高（P＜0.05），2 组肺HRCT 评分及肺功能相比差异无统计学意义，见图1、表3。

Fig.1 Pulmonary HRCT changes in non-UIP group and UIP group图1 非-UIP组与UIP组的肺HRCT改变

Tab.3 Comparison of clinical-radiology-physiology score,HRCT and pulmonary function in patients with different ILD types of RA-pSS associated ILD表3 RA-pSS继发ILD患者不同ILD分型的CRP score、肺HRCT评分及肺功能比较

2.5 RA-pSS继发ILD与RA-pSS未继发ILD患者的生存分析 3年随访中RA-pSS 继发ILD 组死亡8例，RA-pSS 未继发ILD 组死亡2例。2 组的生存率比较差异有统计学意义（Log-rankχ2=11.501，P＜0.01），见图2。

Fig.2 Survival analysis of patients with RA-pSS associated ILD and RA-pSS non-ILD图2 RA-pSS继发ILD与RA-pSS不继发ILD患者的生存分析

3 讨论

ILD是RA最常见的肺部受累表现，约占19%～44%，同样，ILD也是pSS最常见的肺部受累表现，约占9%～75%［2］。有文献报道，RA-pSS 重叠会导致患者ILD 的发生率升高，并出现更加明显的系统受累［6］。ILD 严重影响了自身免疫性疾病患者的生存率及生活质量，是自身免疫性疾病患者致死的主要原因之一［7］。ILD的临床表现多种多样，包括呼吸困难、干咳、胸痛、双下肺吸气末捻发音、杵状指等。RA和pSS重叠继发ILD的患者既有原发病的临床表现，又存在ILD的临床表现，本研究发现呼吸困难是RA-pSS 继发ILD 患者最常见的临床表现，但早期ILD 患者常不会出现典型的呼吸困难，因此从临床症状上诊断ILD存在很大局限性。RA-pSS继发ILD组较RA-pSS未继发ILD组相比CRP明显升高，可能是影响自身免疫性疾病患者发生ILD的一个因素。

ILD在HRCT上的表现可表现为小叶间隔增厚、毛玻璃样改变、不规则线状影或胸膜下线、网格影、支气管血管束增厚、马赛克灌注、蜂窝肺、薄壁囊肿、结节灶、大片实变病变、肺大泡等［8］。在HRCT 常规使用之前，间质性肺疾病诊断通常采用胸部X 线检查或活组织病理检查，但其在诊疗中常常受到限制［9］，胸部X 线诊断ILD 的准确率约为1%～5%。活检可发现约80%的患者存在ILD，使用肺HRCT也可检测到约80%的患者存在ILD，肺HRCT目前被认为是诊断ILD 的金标准［10］。本研究发现最常见的肺HRCT改变为小叶间隔增厚，这可能与ILD患者肺部高度纤维化有关［11］。

肺功能检测中的检测项目DLCO%是预测ILD死亡率最敏感的一项指标［12］。FVC%pred和DLCO%pred分别代表肺通气量和肺扩散能力，有文献报道，肺功能的改变往往早于HRCT 的改变，因此肺功能常用作ILD 的筛查［13］。CTD 相关ILD 表现复杂，可以表现为多种类型，不同ILD 类型治疗原则不同且预后存在一定的差异，临床诊治面临巨大挑战［14］。ILD的分型包括UIP、NSIP、LIP等类型［15］，文献报道，NISP 型在影像学上多表现为毛玻璃样病变，UIP 则更多表现为网格样及蜂窝样病变，纤维化程度高，因而预后较差［11］，本研究中也证实了UIP 组的CRP score 明显升高，但2 组肺HRCT 评分与肺功能之间尚未发现存在差异。

此外，ILD是一种病死率很高的疾病，在本研究中，对15例RA-pSS继发ILD患者进行规律随访，随访中因ILD造成呼吸衰竭，致命性肺动脉高压，低氧血症等死亡的8例，生存分析显示，RA-pSS继发ILD组生存率低于RA-pSS未继发ILD组。

目前缺乏对慢性纤维化期切实有效的治疗方法，患者一旦发生弥漫性肺纤维化，生存率明显下降［16］，因此早期诊断和定期随诊对改善ILD 患者的预后至关重要。本研究提示，RA-pSS 患者CRP 升高时要警惕ILD的发生，对于CRP升高的RA-pSS患者要行肺HRCT 筛查发现早期ILD。RA-pSS 继发ILD 后生存率显著下降，且目前对于RA-pSS 继发ILD 的相关研究不多，需要临床上更加重视。本研究纳入的病例数较少，扩大样本量，更深入地探讨RA-pSS的影响因素是今后研究的重点。