IL-33在自身免疫性肝炎发病机制中的作用

2019-04-08王丽丽

肝脏 2019年3期

王丽丽

自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis，AIH)是一种进行性炎症性自身免疫性疾病，基于自身抗体的性质，可被分类为1型或2型。近年来越来越多的证据表明，卵泡辅助T细胞(TFH)的激活和Th1/Th2细胞的失衡与AIH的病因和发病机制密切相关[1,2]。虽然T细胞介导的免疫在AIH炎症中的作用已经在几项体外和体内研究中得到阐明，但其上游调控过程尚未完全了解[3]。

白细胞介素-33(Interleukin-33, IL-33)是新描述的属于细胞因子IL-1超家族的细胞因子，是IL-1受体相关蛋白ST2(IL1RL1/ST2)和IL-1受体辅助蛋白(IL-1RaP)受体的配体。众所周知，IL-33通过与IL1RL1/ST2受体相互作用激活Th2和肥大细胞，起到吸引多种细胞因子作用，如IL-4，IL-6和IL10等[4]。此外，IL-33 / ST2轴似乎在Th2驱动的慢性炎症性疾病中发挥关键作用，如哮喘，炎症性肠病和过敏性鼻炎[5]。

资料和方法

一、一般资料

共有26例诊断为AIH的患者在本院内科门诊就诊。所有AIH患者根据AIH-1的定义诊断的国际标准进行诊断[6]。在AIH患者中，21例患者在急性发作时单独使用泼尼松龙，中位剂量为100 mg，而其余7例患者接受泼尼松龙联合硫唑嘌呤，中位剂量为100 mg。作为对照组，还从本院体检中心招募了18例年龄，性别，和抗性相匹配的健康对照者。对照组人员无任何慢性炎症病史。

排除标准：患有任何其他自身免疫疾病，结缔组织病(CTD)，慢性炎症性疾病，病毒性肝炎感染病史，或在过去6个月内使用免疫抑制疗法或糖皮质激素疗法治疗。所有参与者在开始研究之前签署了知情同意书，该研究经本院伦理委员会批准。

二、ELISA检测血清IL-33和sST2水平

使用人IL-33/Sst2 ELISA试剂盒(Roche Diagnostics，英国)，检测参与者血清样品中的IL-33和sST2的浓度。IL-33和sST2 ELISA试剂盒的检测范围分别为0～16 ng/L和0～1.6 ng/L。

三、统计学分析

组间的差异通过Mann-Whitney检验进行分析，使用SPSS 18.0软件(进行所有统计学分析。P值<0.05被认为具有统计学意义。

结果

一、两组患者临床检测指标比对

AIH患者的血清肝酶(ALT，AST，γ-GT和ALP)和白细胞(WBC)计数水平显着高于对照组患者。此外，AIH患者的血清IgG、IgM和IgA水平也显著高于对照组患者。这些结果表明AIH患者中存在肝损伤和高球蛋白血症。

表1 两组患者临床指标检测

注：①表示P<0.05

二、实验组和对照组患者血清中IL-33 和sST2水平检测

在急性期，AIH患者的血清IL-33和sST2水平均显著高于对照组患者(图1A和1B，P<0.001)。

三、治疗前后研究组患者血清IL-33和sST2水平的变化

此外，我们分析了治疗8周后17例AIH患者的血清IL-33/sST2水平和临床参数值。我们发现，与治疗前相比，IL-33和sST2的血清水平显著降低(图2)。

讨论

IL-33是一种多功能细胞因子，参与各种炎症性疾病的发病机制[7]。通过与其受体(IL1RL1/ST2和IL-1RaP)的相互作用，IL-33通过激活MAP激酶和NF-κB信号传导途径发挥其生物学作用[4]。一些研究表明，ST2 / IL-33信号传导失调可以促进炎症性疾病(如哮喘和炎症过敏)中某些Th2相关的发病机制[5]。其他研究表明，IL-33水平升高与自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮)中炎症反应的急性期相关，其中血清IL-33水平与红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)呈正相关[7]。然而，一些动物研究也证明，IL-33治疗可以预防脓毒性休克并减少感染流感病毒的小鼠肺部的炎症[8,9]。因此，IL-33可能在免疫反应中起双重作用，这取决于疾病类型和研究的模型。

尽管之前的研究已经积累了诸多数据，但AIH患者IL-33/ST2轴的影响尚不清楚。在这项研究中，我们重复实验，发现在AIH患者中血清IL-33和sST2的水平显著升高。另一方面，免疫抑制药物的治疗降低了血清IL33和sST2的水平，表明IL-33/ST2轴的过表达可能在AIH的疾病进展中起重要作用。实际上，血清IL-33的升高水平与肝损伤正相关，如血清GGT和ALP水平所示。值得注意的是，GGT和ALP水平升高是AIH的“特征”参数[1]。此外，血清IL-33水平与高球蛋白血症呈正相关，这是AIH发病机制的标志[10]。

总之，本研究表明IL-33与HAH的发病机制密切相关，并且可能通过Th2/Th17介导的免疫应答发挥作用。