康柏西普不同给药方案治疗视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿

赵宏锟，吴 敏

作者单位：(650021)中国云南省昆明市，昆明医科大学第四附属医院 云南省第二人民医院 云南省眼科医院

0引言

视网膜静脉阻塞 (retinal vein occlusion,RVO)根据发病部位可初步分为视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)。RVO常见的并发症有新生血管和黄斑水肿(macular edema, ME),而ME是RVO患者视力下降的主要原因[1-4]。现阶段研究认为血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在RVO继发ME中起关键作用,及早降低眼内VEGF浓度可有效缓解ME[5-9]。抗VEGF治疗现已成为RVO继发ME的一线疗法，然而目前尚无统一的、标准的给药方案。本研究对比了康柏西普1+PRN(pro re nata，PRN)和3+PRN方案治疗BRVO继发ME的短期临床疗效,报告如下。

1对象和方法

1.1对象本研究为前瞻性随机对照研究,选取2017-06/2018-06在云南省第二人民医院眼科确诊为BRVO继发ME的患者共40例40眼。纳入标准：(1)病程(发现视力下降至初次注药时间)<6mo;(2)最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)小数视力0.02～0.5;(3)光学相干断层扫描(optical coherence tomography, OCT)测量黄斑中心凹视网膜厚度(central macular thickness，CMT)>250μm。排除标准:(1)既往接受过眼底激光治疗或曲安奈德、地塞米松玻璃体植入剂、抗VEGF药物玻璃体腔注射治疗;(2)合并其他可导致ME或可使眼内VEGF浓度升高的眼部疾病(如葡萄膜炎、新生血管性青光眼、湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性ME等);(3)合并严重影响患者视力的眼病(如各种类型的青光眼、角膜病、视网膜脱离等);(4)发病前6mo内有内眼手术史(如白内障手术)或随访期间行内眼手术的患者。本研究符合《赫尔辛基宣言》并通过医院伦理委员会审核批准。本研究共纳入BRVO继发ME患者40例40眼,其中男24例24眼,女16例16眼,年龄41～78(平均61.2±9.3)岁。使用随机数字表将患者随机分入两个治疗组。1+PRN组(18眼):初始1针玻璃体腔注药后改为按需注药。3+PRN组(22眼):初始每月1针,连续3mo负荷治疗后改为按需注药。所有患者在初次注药后每月定期随诊,重复注药的标准是：CMT>250μm且BCVA<0.5。两组患者年龄、病程、性别比例以及基线BCVA和CMT相比差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.2方法所有患者在初诊时完善以下检查:裂隙灯下眼部检查、间接眼底镜检查、眼底照相、眼压、BCVA和CMT,排除禁忌证后所有患者均行眼底血管荧光造影(fundus fluorescein angiography，FFA)检查。完善检查、排除手术禁忌并取得患者知情同意后安排玻璃体腔注射，所有患者每次注药均采用相同的剂量(康柏西普0.05mL/0.5mg)，所有玻璃体腔注射均由同一位眼底病医生在无菌手术室完成，按内眼手术标准常规消毒、铺巾，50g/L聚维酮碘冲洗结膜囊，距角膜缘4mm处向玻璃体腔内垂直进针注药。BCVA:在同一房间采用标准对数视力表测量，统计时将BCVA转换为最小分辨角的对数(LogMAR)视力进行统计分析。OCT:由同一位经验丰富的技师完成测量CMT，具体测量方式是在中央凹位置取直径1mm的圆点，计算该范围内从内界膜到视网膜色素上皮层外表面的平均距离。两位眼底病专家在OCT图像下判断基线椭圆体带的完整性,将其定性为完整或不完整。根据FFA结果计算视网膜无灌注区面积，无灌注区≥5个视盘直径定义为缺血性，无灌注区<5个视盘直径定义为非缺血性。两组患者均在基线和第3mo行FFA检查,第3mo CMT>250μm且较基线下降小于50μm或发现新生血管时,在FFA指导下行补救激光治疗。所有患者第一次注药后每月随诊至少6mo，每次随诊均完善裂隙灯下眼部检查、间接眼底镜检查、眼底照相、眼压、BCVA和CMT。对比两组患者基线和治疗后第1～6mo的BCVA和CMT变化情况，比较第6mo两组患者中BCVA≥0.5的比例和平均注药次数，分析视力预后的影响因素。

2结果

2.1两组患者治疗前后BCVA比较两组患者治疗前后各时间点BCVA比较结果显示，组间BCVA差异无统计学意义(F=0.749，P=0.159)，时间因素差异有统计学意义(F=26.34，P<0.001)，时间因素和分组无交互作用(F=3.83，P=0.126)。两组基线BCVA比较差异无统计学意义(P=0.415)。两组治疗后第1～6mo BCVA与其基线相比差异均有统计学意义(P<0.05)。组间比较治疗后第1～6mo的BCVA相比差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。3+PRN组第6mo有11眼(45.5%)BCVA≥0.5，1+PRN组第6mo有8眼(44.4%)BCVA≥0.5，差异无统计学意义(χ2=0.404，P=0.525),见表2。

2.2两组患者治疗前后CMT比较两组治疗前后各时间点CMT比较显示组间CMT差异无统计学意义(F=0.053，P=0.651)，时间因素差异有统计学意义(F=39.61，P<0.001),时间因素和分组无交互作用(F=2.41，P=0.112)。两组基线CMT比较差异无统计学意义(P=0.786)。两组治疗后第1～6mo CMT与其基线相比差异均有统计学意义(P<0.05)。组间比较治疗后第1～6mo的CMT相比差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.3两组间平均注射次数和补救激光比较第6mo,3+PRN组平均注药3.64±0.56次，1+PRN组平均注药2.78±0.94次，差异无统计学意义(t=-3.385，P=0.121)。1+PRN组有3眼(16.7%)行补救激光治疗，3+PRN组同样有3眼(13.6%)行补救激光治疗，差异无统计学意义(χ2=0.071，P=0.789)。

2.4视力预后的影响因素分两组患者视力预后的影响因素,结果显示年龄、基线BCVA、病程和椭圆体带完整性与良好的视力预后有关，基线CMT和视网膜灌注情况与视力预后无关(表4)。

2.5术后并发症情况术后随访中发现结膜下出血4眼均自行吸收，未发现高眼压、眼内炎、白内障进展及心血管事件等严重并发症。

表1两组患者治疗前一般资料比较

组别眼数年龄(x±s,岁)男性(例,%)病程(x±s,mo)BCVA(x±s,LogMAR)CMT(x±s,μm)缺血性(眼,%)椭圆体带完整(眼,%)3+PRN组2261.8±9.514(63.6)1.6±1.20.86±0.22517.4±75.14(18.2)12(54.5)1+PRN组1859.6±10.710(55.5)1.4±1.10.79±0.20472.7±80.73(16.7)9(50.0) t/χ2-0.2640.2691.201-0.967-1.8120.0160.082P0.6820.6040.0690.4150.7860.9000.775

分组眼数基线第1mo第2mo第3mo第4mo第5mo第6mo1+PRN组180.79±0.200.58±0.290.59±0.180.38±0.260.37±0.190.45±0.170.42±0.143+PRN组220.86±0.220.55±0.230.53±0.250.36±0.220.32±0.160.42±0.200.41±0.12t-0.9670.761.640.860.330.580.44P0.4150.470.120.180.610.590.29

分组眼数基线CMT第1mo第2mo第3mo第4mo第5mo第6mo1+PRN组18472.7±80.7362±82.9326±78.3312±76.3321±71.9295±56.8271.6±39.63+PRN组22517.4±75.1389±86.2332±81.2299±79.3302±77.6287±38.6280.1±41.8t-1.8120.861.240.640.250.78-0.60P0.7860.330.080.560.810.490.88

表4视力预后的影响因素

影响因素β标准误tP年龄0.1850.5817.5280.038基线BCVA0.4780.6894.5610.008基线CMT-0.2240.167-1.6220.197视网膜灌注情况0.1770.4472.5310.768病程0.5270.4123.2690.037椭圆体带完整性-0.2150.982-1.9470.045

3讨论

抗VEGF治疗现已是RVO继发ME的一线疗法，常见的给药方案有6+PRN、3+PRN和1+PRN方案，临床上医生通常根据经验选择给药方案。Campochiaro等[10-11]探索抗VEGF药物治疗BRVO继发ME最大的随机、双盲、Ⅲ期临床试验,试验结果表明雷珠单抗6+PRN方案治疗BRVO继发ME安全有效。Tadayoni 等[12-13]研究采用雷珠单抗视力稳定标准下的个体化3+PRN方案治疗BRVO继发ME，具体方式是连续3mo注药后改为按需注药，当发现病情活动或视力下降时重复注药直到连续3mo视力稳定，研究结果显示雷珠单抗3+PRN方案治疗BRVO继发ME安全有效。康柏西普是我国自主研发的融合蛋白类抗VEGF药物，Sun 等[14]研究初步证实了康柏西普3+PRN方案治疗RVO继发ME的有效性，第9mo的结果显示BRVO继发ME患者取得了和Campochiaro等研究中相似的视力获益，但有27.6%的患者接受了≤6针的治疗。这提示我们连续6针的康柏西普玻璃体腔注射可能导致过度治疗，而每一次注药都会给患者带来更多的经济负担和潜在的感染风险。

在真实世界中,尤其在经济欠发达地区,初始6针的负荷治疗很难实现，很多医生选择减少初始负荷治疗的针数,采用1+PRN或3+PRN方案治疗BRVO继发ME。Miwa等[15]、Alper等[16]为期12mo的研究对比雷珠单抗1+PRN和3+PRN方案治疗BRVO继发ME的疗效，结果均显示两种给药方案疗效无明显差异。Ito等[17]、Ahn等[18]的研究也显示贝伐单抗1+PRN和3+PRN方案治疗BRVO继发ME可以取得相似的疗效。在我们的研究中，1+PRN组和3+PRN组第6mo BCVA和CMT与其基线相比都有显著的改变，组间治疗后第1～6mo的BCVA和CMT相比未见明显差异。所以我们认为康柏西普1+PRN和3+PRN方案治疗BRVO继发ME都是有效的，且短期内疗效无明显差异。

我们的研究结果显示6mo的随访期内，3+PRN组平均注药3.64±0.56次，1+PRN组平均注药2.78±0.94次，差异无统计学意义(P=0.121)，这和以往的研究结果不同。Ahn等[18]对比贝伐单抗1+PRN和3+PRN方案治疗BRVO继发ME为期6mo的研究中，1+PRN组和3+PRN组平均注药次数分别是1.8±0.8、3.4±0.5次，1+PRN组平均注药次数少于3+PRN组，差异有统计学意义。Miwa等[15]、Alper等[16]、Ito等[17]为期12mo的研究结果也都显示1+PRN方案相比3+PRN方案有更少的注射次数。造成这个差异的原因可能包括:(1)药物种类不同;(2)随访时间相对较短，我们的研究仅观察到第一次注药后6mo，在更长的时间内两种方案需要的注射次数可能趋向不同;(3)重复注药的判断标准不一致, Ito等[17]重复注药的标准是比起上一次随访CMT增加>100μm或BCVA下降>0.1(LogMAR视力),Ahn等[18]重复注药的标准是CMT>300μm且BCVA<0.5,而我们的标准是CMT>250μm且BCVA<0.5。

本组病例研究结果发现年龄、病程和基线BCVA与视力预后有关，年龄越小、病程越短、基线BCVA越好患者越有可能取得较好视力预后。Tadayoni等[12-13]和Kim等[19]的研究和我们有相似的结果，但Ip等[20]研究认为较短的病程和CMT改变有关和视觉功能的恢复无关。我们的研究中平均病程是1.5±1.2mo，Kim等[19]的研究是32±33d，而Ip等[19]的研究是4.4±3.8mo，病程长短的差异也许是Ip等[19]得出和我们相反结果的原因。这也间接提示我们长期的ME会导致BRVO患者视力不可逆的损伤，发现ME后尽早开始抗VEGF治疗能取得更多视力上的获益，Campochiaro等[10-11]研究也提到了这一点。

一般认为BRVO患者ME的缓解通常能带来视力上的提高,然而一些患者在ME缓解后视力提高却非常有限,这种视力恢复的差异可能和中央凹光感受器层的受损情况有关[21]。很多研究报道过椭圆体带的完整性和BRVO继发ME患者良好的视力预后有关[22-24]，我们的研究也提示了这种关联。另外，研究中缺血性BRVOME患者没有表现出更差的视力预后，这和Çakmak等[25]的结果一致。

我们的研究尚存在很多不足，首先研究样本量较小、随访时间较短；其次，没有采用早期糖尿病视网膜病变治疗研究(ETDRS)视力表测量BCVA，这导致我们难以观察到BCVA的细微改变。在未来需要更大样本量的随机对照研究进一步探索两种方案长期的治疗效果。总而言之，我们认为康柏西普1+PRN和3+PRN方案治疗BRVO继发ME在短期内可以取得类似的疗效，但是平均注药次数没有统计学差异。另外，年龄、病程、基线BCVA和椭圆体带的完整性与良好的视力预后有关。