以皮肤瘙痒为首发症状的真性红细胞增多症一例并文献复习

赵佳佳 刘 枫 杨建强 高兵兵

临床资料患者，男，62岁，退休教师。因全身剧烈瘙痒3个月来院就诊。患者曾于一年前体检发现红细胞明显增高，3个月前无明显诱因下出现全身泛发剧烈瘙痒，部位不定，为阵发性，热水澡后更严重，无皮肤斑块，无淤血瘀斑，可自行缓解，每次发作持续约半小时。既往有糖尿病史1年余，曾口服瑞格列奈片(1片，日3次)治疗，现已自行停药，否认高血压、心脏病、肺炎、结核等病史，无药物、食物过敏史，吸烟30余年。无家族史。

体格检查：T 36.7℃，P 80次/分，R 20次/分，BP 131/80 mmHg。浅表淋巴结未触及肿大。胸廓正常对称，双肺未见异常，心率80次/分，律齐，未及病理性杂音。腹软，全腹无压痛，无反跳痛，双下肢不肿，四肢肌力5级，病理征阴性。皮肤科检查：面色潮红，双侧手掌、足底红紫，背部可见明显条带状抓痕(见图1、2)。

实验室及辅助检查：血常规：白细胞计数13.4×109/L，血红蛋白228 g/L，红细胞计数8.57×1012/L，血小板计数215×109/L，嗜碱粒细胞计数0.09×109/L。血生化：糖化血清蛋白5.28 mmol/L，葡萄糖14.78 mmol/L；尿糖3+；糖化血红蛋白11.9%。骨髓涂片(图3)示：红系增生活跃或偏高，粒系增生活跃，红系增生活跃或偏高，以中、晚幼红细胞为主，成熟红细胞排列密集。骨髓细胞免疫：骨髓中粒细胞优势增生，未见原始细胞增多及表型异常；骨髓基因：JAK2 V617F阳性80%突变(+)。胸部平扫：右肺下叶含气囊肿；心脏彩超、左心功能：左室舒张功能减退。诊断：真性红细胞增多症。

图1 图右侧为患者手掌，可见显著红紫图2 背部可见多数抓痕图3 a、b红系明显活跃，成熟红细胞排列密集的骨髓病理像(HE,×1000)

治疗：给予口服阿司匹林肠溶片抗凝，羟基脲1片日3次口服控制细胞数。予糖尿病饮食，降糖治疗，格列齐特缓释片60 mg日1次+二甲双胍缓释片1片日2次，利尿改善心功能。经治疗一周后，患者病情好转，血常规中白细胞计数7.7×109/L、红细胞计数6.64×1012/L、血红蛋白185 g/L、红细胞压积0.551 L/L、血小板计数136×109/L，均有所降低，但尚未恢复至正常水平。患者皮肤瘙痒较前明显好转，颜面、手足部位颜色渐浅，血糖控制良好，无不适症状，现持续随访中。

讨论真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)是一种以克隆性红细胞增多为特征的骨髓增生性疾病，常合并白细胞及血小板增多。2008年世界卫生组织(WHO)将PV归类于调整并更名的骨髓增殖性肿瘤，并将JAK2/V617F基因突变作为一项主要条件列入诊断标准，定义为造血干细胞克隆性增生导致的红细胞增多，并可能伴随白细胞和血小板增多[1]。V617F突变发生于JAK2蛋白的伪激酶结构域抑制因子，可导致JAK2激酶过度活化和细胞因子依赖的JAK-STAT信号通路的异常。据报道，约96%的PV患者JAK2 V617F阳性，其中约2%～3%存在第12外显子的突变[2]。本例患者JAK2 V617F阳性80%突变，JAK2/V617F突变阳性的患者，通常白细胞计数、血红蛋白水平较JAK2/V617F突变阴性的患者高，易并发血栓性疾病[3]，而血栓形成并发症中又以脑血管疾病发病率最高，是影响PV患者生存和生活质量的主要危险因素[4]。PV的诊断依据WHO造血与淋巴组织肿瘤分类(2016)标准[5]，PV：男性Hb>165 g/L，女性>160g/L，或者红细胞压积男性>49%，女性>48%。PV的诊断还需要与继发性红细胞增多症相鉴别，继发性红细胞增多症是由于其他疾病或原因导致促红细胞生成素代偿性增多、病理性促红细胞生成素产生增多及外源性促红细胞生成素产生增多，主要治疗原发病[6]。

PV的一个典型症状是瘙痒，PV相关性瘙痒常由突发环境变化(如与水接触)所触发。据报道，PV相关性瘙痒是患者生活质量显著受损的首要原因[7]。有研究显示PV患者外周血肥大细胞中瘙痒因子水平显著升高[8]，表明肥大细胞的功能异常可能是PV相关性瘙痒的原因。也有研究表明，PV患者皮肤瘙痒症状与JAK2突变有关[9]。本病患者皮肤症状出现较晚，主要表现为全身瘙痒及皮肤和黏膜显著红紫，四肢末端为甚。约40%的PV患者会出现皮肤瘙痒[10]，特别是温水浴用力搔抓后。其瘙痒可能与嗜碱粒细胞增多，嗜碱颗粒内组胺过度释放有关[11]。除皮肤症状外，真性红细胞增多症还可表现为血压升高、血栓栓塞、出血倾向、消化道溃疡、高尿酸血症、肝脾肿大等症状，主要由血红细胞压积增加、血液黏滞度增高、血流淤滞所致；还与血小板增多或功能异常、嗜酸粒细胞增多、组胺释放、骨髓过度增殖等有关[12]。

静脉放血疗法、放化疗及生物制剂，是目前临床治疗PV的3种主要方法，主要目的为预防血栓形成与改善临床症状。对于年龄<60岁、无血栓形成史的PV患者，静脉放血可作为一线方案；化疗药物首选羟基脲；对于年龄≥60岁、有血栓形成史的PV患者，推荐羟基脲和干扰素-α(IFN-α)为一线治疗方案[13]。JAK2 V617F突变的发现促进了PV分子靶向治疗的发展，对于羟基脲或IFN-α无效或无法耐受以及伴有难治性瘙痒、严重的全身症状或者巨脾等症状的PV患者，JAK2抑制剂可能具有更好的疗效[14]。本例患者经羟基脲等治疗有效，红系降低明显。对于部分PV瘙痒的患者，可通过静脉切开术降低红细胞压积和血容量改善瘙痒[15]。国外研究发现，西咪替丁、补骨脂素光化学疗法(PUVA)及紫外线光疗对PV相关性瘙痒有效[16]。其中，窄谱中波紫外线(NB-UVB)效果显著[17]。选择性血清素再摄取抑制剂和IFN-α可改善瘙痒症状[18]。

PV发病率低，起病、进展均较缓慢，早期可无任何症状，仅于血液检查时偶然被发现，可出现多科症状。临床上以皮肤症状就诊的案例较少，非血液专科医生对血常规改变意义认识不足，导致误诊或漏诊，不及时治疗者平均生存时间仅18个月。有研究报道，PV的误诊率可达40%[19]。欧洲人群数据显示该病男性略多于女性，首次诊断中位年龄在德国西南部PV首次诊断中位年龄为65岁[20]；瑞典，哥德堡PV首次诊断中位年龄为74岁[21]，整体预后较好，诊断后中位生存期可长达13.5年[5]。因此，提高临床医生对PV诊断标准的认识，及早发现此病、正确治疗，是减少误诊漏诊的关键，并有助于改善患者预后。