冠心病患者血小板参数、血清IL-6与冠脉病变程度的关系分析

夏铭蔚，邵正斌，梁国庆，戚先伟，王时光，杨帆，付军

冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD，冠心病），其以冠状动脉发生粥样硬化性病理改变为特征，进而使冠状动脉管腔狭窄引起堵塞或者因斑块侵蚀、破裂和急性血栓的形成导致心肌缺血、缺氧和坏死引起的心脏疾病[1]。最新发布的《中国心血管病报告2017》的调查显示中国CHD死亡率自2012年以来处于上升趋势，已逐渐成为危害人类健康的严重心脑血管疾病之一[2]。动脉粥样硬化（AS）是导致冠心病病理发展的基础，它是由多因素造成的一种慢性炎症反应。有研究人员发现白介素-6（IL-6）参与AS的发生发展，它主要通过体内的各种信号通路因子来调控CHD的进展[3]。有研究发现在血流急速时，血小板粘连在受损血管内皮表面，在胶原纤维作用下发生纤维样改变，同时释放活性位物质，与血管内外脂质沉积的共同作用下形成动脉粥样硬化斑，后期血小板活性不断的增加可加速AS的进展[4,5]。目前炎症与血小板参数在CHD患者与冠状动脉病变程度的关系还未研究透彻。本研究主要探究CHD患者血小板参数、血清IL-6与冠脉病变程度的关系，旨在为临床上利用生物标记物考察CHD患者冠脉病变程度提供依据以及为CHD的预后预测提供一定思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组 于2015年9月~2018年2月选取272例安徽中医药大学第一附属医院疑似冠状动脉病变者，经冠状动脉造影，确诊CHD患者204例（CHD组），另68例冠状动脉造影正常者为对照组。CHD组患者入选标准[6-8]：依据美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）指南：主要冠状动脉中至少有一支血管病变直径狭窄程度≥50%即为CHD。排除标准：①患有慢性心功能不全、急性心肌梗死或结构性心脏病的患者。②患有慢性肝、肾病的患者。③急性脑卒中和恶性肿瘤的患者。本研究已经本院伦理委员会批准，所有受试者均自愿参加，且签署知情同意书。

204例CHD患者中，稳定型心绞痛（SAP）108例，非ST段抬高型急性冠脉动脉综合征（NSTE-ACS）76例和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）20例。根据冠脉狭窄程度积分（Gensini）[9]评估冠脉病变严重程度，将CHD患者分为轻度AS组（Gensini＜25）98例、中度AS组（25≤Gensini＜50）78例和重度AS组（Gensini≥50）28例。

1.2 血小板参数、IL-6及生化指标的测定 所有受试者均在入院次日清晨，空腹状态下抽取肘正中静脉血4 ml，4000 rpm离心10 min，收集血清后-80℃超低温冰箱保存，用于测定生化指标、IL-6水平和血小板参数。利用自动生化分析仪（贝克曼库尔特AU5800）来检测受试者血小板计数（PLT）、血小板分布宽度（PDW）、大血小板比率（P-LCR）、血小板平均体积(MPV)和血小板压积（PCT）以及血清中三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、总胆固醇（TC）、空腹血糖（FBG）等指标。采用ELISA试剂盒测定所有受试者血清中IL-6的水平，严格按照试剂盒说明书操作，在酶标仪上读取相应OD值，试剂盒来自上海晶抗生物工程有限公司。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件对各组数据进行统计。各组计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用t检验，三组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LED的分析方法；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验；采用Pearson相关系数进行相关性分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CHD组与对照组基本资料及生化指标比较 与对照组相比，CHD组在性别、年龄、TG、LDL、HDL、TC和FBG方面差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 CHD组与对照组血小板参数、血清IL-6水平比较 CHD组PLT低于对照组（P＜0.05），WPV、PDW、P-LCR和 IL-6水平高于对照组（P＜0.05），而PCT在两组间的差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.3 CHD患者各亚组血小板参数和血清IL-6的比较 NSTE-ACS组和STEMI组WPV、PDW和 IL-6水平高于SAP组（P＜0.05），PLT低于SAP组（P＜0.05），且STEMI组PDW高于NSTE-ACS组（P＜0.05）。三组间P-LCR和PCT的差异无统计学意义（P＞0.05），（表3）。

表1 CHD与对照组基本资料及生化指标比较[（±s），n（%）]

表1 CHD与对照组基本资料及生化指标比较[（±s），n（%）]

注：TG：三酰甘油；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；TC：总胆固醇；FBG：空腹血糖

项目 CHD组（n=204） 对照组（n=68） t/χ2值 P值男性 98（48.04） 30（44.12） 0.3150.674年龄（岁） 65.98±7.85 64.26±7.59 1.2490.117 TG（mmol/L） 3.33±1.08 3.21±0.97 1.1860.243 LDL（mmol/L） 2.13±0.87 1.99±0.80 0.8130.420 HDL（mmol/L） 1.68±0.58 1.59±0.52 1.1360.263 TC（mmol/L） 2.13±0.89 1.99±0.82 1.4640.150 FBG（mmol/L） 5.72±1.98 5.36±1.85 1.3190.194

表2 CHD与对照组在血小板参数和血清IL-6水平上的比较（±s）

表2 CHD与对照组在血小板参数和血清IL-6水平上的比较（±s）

注：PLT：血小板计数；WPV：血小板平均体积；PDW：血小板分布宽度；P-LCR：大血小板比率；PCT：血小板压积；IL-6：血清白介素-6

分组 CHD组（n=204） 对照组（n=68） t值 P值PLT（×109） 224.56±50.92 247.81±45.77 -3.3410.002 WPV（fl） 9.02±1.82 8.26±1.93 2.9370.005 PDW（fl） 16.29±1.99 15.55±1.44 2.8280.007 P-LCR（%） 30.28±10.17 22.39±7.74 5.8640.000 PCT（%） 0.18±0.03 0.17±0.05 1.9830.054 IL-6（ng/L） 22.94±5.84 6.17±3.15 8.6630.000

2.4 Gensini评分各亚组血小板参数和血清IL-6的比较 中度AS组和重度AS组的WPV、PDW和 IL-6水平高于轻度AS组（P＜0.05），PLT水平低于轻度AS组（P＜0.05），且重度AS组的WPV、PDW和 IL-6水平高于中度AS组（P＜0.05）。三组间P-LCR和PCT的差异无统计学意义（P＞0.05），（表4）。

2.5 相关性分析 采用Pearson法分析显示，CHD患者血清IL-6、WPV、PDW与Gensini评分成正相关（r=0.726、0.687、0691，P均＜0.05），PLT与Gensini评分成负相关（r=-0.544，P=0.024），但P-LCR和PCT与Gensini评分无相关性（P＞0.05）。而CHD患者IL-6与PLT成负相关（r=-0.372，P=0.039），与WPV、PDW成正相关（r=0.487、0.541、均P＜0.05），但与P-LCR和PCT无相关性（P＞0.05）。

3 讨论

AS是CHD的发病基础，且其发生发展过程相当复杂，包括血管内皮损伤，炎症细胞浸润，内膜增厚和细胞外基质聚集等[2,10]。血小板在血管内膜受损下会粘附聚集形成血栓，而大量活性因子由于斑块破裂而释放出来进一步加重了血栓的形成。所以血小板的活化参与了AS的发生发展过程，参与CHD进展过程[11]。同时血小板参数和血小板形态的改变都会导致血小板活化进而参与CHD进展。MPV主要反映骨髓中巨核细胞的增生、代谢及血小板生成情况，它是血小板功能和活化的标志，在动脉粥样硬化性疾病的病理生理过程中起着重要的作用[12,13]。也有研究表明，MPV、PDW和P-LCR可以反映血液中血小板的活化状态，与CHD的发生有密切关系[14]。PLT是影响急性心肌梗死预后的独立危险因素，可反映冠状动脉严重病变程度及预后情况[15]。而IL-6是重要的前炎症细胞因子，可参与机体炎症反应，是促进AS发生发展的重要介质。IL-6可通过促进巨噬细胞表面LDL受体的合成及巨噬细胞对LDL的摄取以加速脂质的沉积，从而促进动脉粥样斑块的形成。或通过活化巨噬细胞，使其分泌单核细胞趋化蛋白，趋化中性粒细胞和单核细胞进入血管内皮下，从而参与斑块的形成等方面来促进AS的发展[16]。本研究主要考察CHD患者IL-6水平和血小板参数水平及各指标与冠脉病变程度的关系。

本研究结果表明，CHD组PLT低于对照组，WPV、PDW和P-LCR水平高于对照组，在不同CHD组及不同Gensini评分患者中具有统计学差异，进一步分析发现，CHD患者WPV、PDW与Gensini评分成正相关，PLT与Gensini评分成负相关。与Murat等[17]研究报道相似，说明了在血小板参数参与了CHD患者发生发展，血小板活化水平增加促进了疾病的进展。可能的原因为随着冠状动脉内皮的损伤和斑块的破裂，血小板激活促进血栓形成，导致PLT大量被消耗， PLT迅速下降，进而骨髓中的巨核细胞代偿性释放新生血小板，这些新生血小板体积大，含有较丰富的糖原、蛋白质、酶及血小板颗粒，从而导致MPV、PDW及P-LCR等指标的升高[18]。

本研究结果还发现，CHD患者血清中IL-6水平显著上升，进一步发现随着Gensini评分的增加，IL-6也逐渐增加。这可能是由于IL-6通过加速脂质沉积、促进单核细胞聚集在血管内皮下、促进血管平滑肌细胞增生等途径促进AS斑块的形成，使得病情逐渐恶化的结果[19]。进一步相关性分析患者血清中IL-6与Gensini评分成正相关（r=0.726，P=0.000），提示血清IL-6参与CHD的发展，可一定程度反映CHD的病变程度。IL-6和血小板参数进行相关性分析发现，IL-6与PLT成负相关，与WPV和PDW成正相关。说明IL-6与WPV、PDW和PTL在促进CHD发展中有协同作用。可能的机制为：一方面在AS中，血小板在受损血管表明发生粘附、聚集形成血栓。由于在血栓的形成过程中会消耗大量血小板，所以PLT降低。动脉粥样斑块病变又会促使血小板的活化，导致血小板体积增大，进而骨髓中巨核细胞增生、代谢增强，促使AS不断形成。表现为WPV和PDW的增加。另一方面，IL-6可诱导肝细胞产生急性期反应蛋白和血浆纤溶酶原激活物抑制物，从而促进冠脉血栓的形成，进而可血小板共同发挥血栓形成作用，激发一系列反应促使AS产生。且IL-6通过促进巨噬细胞对低密度脂蛋白的摄取使得血管内外脂质沉积增加，活化的血小板释放蛋白样因子来促进巨噬细胞摄取氧化型低密度脂蛋白后形成泡沫细胞，在血小板与IL-6的共同作用下加速粥样病变的进展[20,21]。

表3 CHD患者各亚组血小板参数和血清IL-6的比较（±s）

表3 CHD患者各亚组血小板参数和血清IL-6的比较（±s）

注：PLT：血小板计数；WPV：血小板平均体积；PDW：血小板分布宽度；P-LCR：大血小板比率；PCT：血小板压积；IL-6：血清白介素-6；与SAP组相比，aP＜0.05；与NSTE-ACS组相比，bP＜0.05

PLT（×109） 248.54±52.33 212.66±48.55a 194.29±57.03a 12.360 0.000 WPV（fl） 7.56±1.77 9.48±1.53a 10.70±1.25a 10.670 0.000 PDW（fl） 14.21±1.17 16.09±1.34a 20.73±1.56ab 18.220 0.000 P-LCR（%） 30.08±7.97 31.67±6.82 29.35±9.99 0.862 0.576 PCT（%） 0.18±0.02 0.17±0.04 0.18±0.05 0.946 0.478 IL-6（ng/L） 19.33±16.13 26.06±15.36a 30.58±16.10a 20.14 0.000

表4 Gensini评分各亚组血小板参数和血清IL-6的比较（±s）

表4 Gensini评分各亚组血小板参数和血清IL-6的比较（±s）

注：PLT：血小板计数；WPV：血小板平均体积；PDW：血小板分布宽度；P-LCR：大血小板比率；PCT：血小板压积；IL-6：血清白介素-6；与轻度AS组相比，aP＜0.05；与中度AS组相比，bP＜0.05；

PLT（×109） 237.85±53.58 217.46±49.17a 197.82±46.48a 44.86 0 WPV（fl） 6.08±1.75 9.25±1.62a 19.08±1.24ab 56.65 0 PDW（fl） 12.18±1.23 16.22±1.49a 25.49±1.46ab 48.34 0 P-LCR（%） 30.75±7.67 30.88±7.96 31.55±7.37 0.972 0.268 PCT（%） 0.18±0.01 0.18±0.04 0.17±0.03 1.268 0.086 IL-6（ng/L） 10.45±16.35 17.68±14.93a 81.30±16.59ab 84.12 0

综上所述，CHD患者血清中WPV、PDW、P-LCR和 IL-6水平升高，PLT降低。随着冠状动脉病变程度的增加，WPV、PDW和 IL-6水平随之升高，而PLT随之降低。且血小板参数与IL-6在促进CHD进展中有着协同作用。血小板参数和IL-6可作为预测冠状动脉病变程度的指标，为CHD患者的防治和预后提供一定的思路：即在临床药物治疗上须兼具减轻炎症，减少IL-6分泌与抗血小板聚集的功能。