慢性肺源性心脏病急性加重期患者血浆骨膜蛋白、内皮素-1、N端脑钠肽前体的表达及意义

崔紫阳，刘聪辉，王红阳，朱晓颖，王昊辰，张慈，张海芳，张倩，余华丽，张雪，李立群，戈艳蕾

慢性肺源性心脏病（CPHD），简称肺心病，由支气管-肺组织、胸廓或肺血管病变致肺血管阻力增加，产生肺动脉高压，继而右心室结构或（和）功能改变的疾病[1]。尤其对于慢性阻塞性肺疾病（COPD）而言，晚期常出现肺动脉高压及右心室结构改变，合并出现右心衰竭等症状[2]。国内外研究发现，血浆骨膜蛋白可能通过促进心肌纤维化和重塑参与缺血性心力衰竭发生与发展[3]。有研究发现，血浆N端脑钠肽前体（NT-proBNP）和血浆内皮素-1（ET-1）在COPD合并肺动脉高压患者中具有较高的表达水平，并且二者可反映出患者的疾病进展情况[4]。本研究通过分析血浆periostin、ET-1、NT-proBNP水平变化，探讨三者变化对CPHD急性加重期的临床监测价值及意义，为进一步对临床诊治及研究提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取研究对象为2015年12月至2018年3月于华北理工大学附属医院呼吸内科门诊及住院的CPHD患者（所有患者均为慢性阻塞性肺疾病导致）。其中A组（CPHD急性加重期）患者34例，B组（CPHD稳定期）患者30例，C组COPD患者30例，健康体检组42例。纳入标准：根据2013修订版慢阻肺指南诊断标准[5]，主要诊断标准： ①伴或不伴有右心功能不全临床表现；②超声心动图示右心增大、肥厚征象，胸骨后长轴右心室舒张末直径（RVD）＞25 mm或心尖四腔心视右心室与左心室舒张末直径比（RVD/LV）＞1。排除标准：①受试者需排除出CPHD外并合并冠心病、心肌梗死、缺血性心肌病等严重心脏基础疾病、过敏性疾病、肝肾脏疾病、支气管哮喘、肿瘤性疾病、肺间质疾病、自身免疫性疾病及骨骼系统疾病等。②资料不完善及不同意参与本研究者。所有受试者均知情同意。

1.2 方法 所有研究对象均采取静脉血5 ml，3000 r/min 4℃离心15 min，待血样分层后，吸取上层血浆测定，放置于EP管中，分装后置于－80℃低温冰箱保存待检。用酶联免疫吸附法（ELISA）对periostin、ET-1、NT-proBNP进行测定，试剂盒均由上海生工生物制品有限公司提供，操作步骤严格按照说明书进行。（NT-proBNP＞500 ng/dl为异常），并完善血气分析（动脉血）。

1.3 统计学方法 实验数据应用SPSS 17.0统计软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差（x ±s）表示，组间比较采用t检验，多组间单因素方差分析。计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。相关采用Person相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料结果 各组的性别、年龄、体质指数（BMI）及吸烟指数等指标相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。家庭氧疗比较，C组患者较A、B组患者家庭氧疗时间长，差异有统计学意义（P＜0.05）。血气分析，四组间PO2比较，PO2A、B、C三组均较体检组水平低，A组较B、C组更低，差异有统计学意义（P＜0.05），但B组与C组比较PO2水平，差异无统计学意义（P＞0.05）；PCO2比较，A、B、C三组明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），A组较B、C组PCO2水平更高，差异有统计学意义（P＜0.05），并且B组高于C组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.2 各组间血浆periostin、ET-1、NT-proBNP比较 各组患者血浆periostin、ET-1、NT-proBNP的表达水平均高于体检组，差异有统计学意义（P＜0.05）。A组均较B、C组血浆periostin、ET-1、NT-proBNP表达水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。B组血浆periostin、NT-proBNP表达均较C组升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。然而B、C组患者ET-1比较表达水平无明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.3 血浆periostin、ET-1、NT-proBNP与PO2、PCO2的相关性分析 根据Pearson法分析相关性，PO2与血浆periostin、ET-1、NT-proBNP均呈显著负相关，PCO2与血浆periostin、ET-1、NT-proBNP呈显著正相关（表3）。

表1 基本临床资料对比（±s）

表1 基本临床资料对比（±s）

注：BMI：体质指数；PO2：氧分压；PCO2：二氧化碳分压；与A、B组比较，aP＜0.05；与B、C组比较，bP＜0.05；与A、B、C组比较，cP＜0.05；与体检组比较，dP＜0.05；与C组比较，eP＜0.05

项目 A组（n=34） B组（n=30） C组（n=30） 体检组（n=42）男性（n，%） 20（58.8） 20（66.7） 18（60） 24（57.1）年龄 （岁） 65.32±3.24 66.20±3.21 66.12±2.22 67.40±3.10 BMI（kg/m2） 20.12±3.88 21.32±2.22 22.34±3.12 21.80±2.77吸烟指数（包/年） 24.55±4.78 23.56±5.88 24.78±3.41 23.19±3.06病程（年） 12.32±3.34 13.32±2.67 11.28±3.10家庭氧疗（年） 4.23±1.21 5.88±1.23 8.23±2.30a PO2 （mmHg） 60.56±3.75bd 73.66±6.39 75.00±6.63 95.29±3.00bc PCO2（mmHg） 59.21±2.11b 52.82±5.18e 49.40±6.99 36.00±3.21c

表2 血浆periostin、ET-1、NT-proBNP比较各组间比较（±s）

表2 血浆periostin、ET-1、NT-proBNP比较各组间比较（±s）

注：与体检组比较，aP＜0.05；与B、C组比较，bP＜0.05；与C组比较，cP＜0.05

组别 periostin（μg/L） ET-1（ng/L） NT-proBNP（ng/L）A组（n=34） 156.82±5.35ab7.69±1.45ab3528.36±1814.55ab B组（n=30） 141.11±10.07ac6.22±1.04a637.50±113.81ac C组（n=30） 136.14±5.57a6.01±0.99a433.67±70.18a体检组（n=42） 119.47±9.08 1.51±0.18160.93±56.01

3 讨论

CPHD是临床常见呼吸疾病，常继发于COPD，其中肺动脉高压和右心肥大是CPHD的主要病理生理学特征。但当前对于CPHD心脏重构等的机制研究尚不明确。有研究发现periostin、ET-1、NT-proBNP三者可在评估CPHD方面有重要作用[4,6]。本研究旨在通过对CPHD患者血浆periostin、ET-1、NT-proBNP的水平变化及意义。

目前临床应用普遍的NT-proBNP是一种能较好的评估心力衰竭标志物，NT-proBNP也可作为心衰患者预后的重要指标[7,8]，将慢性心力衰竭患者进行危险分层和预后评估，能够很好的鉴别心源性呼吸困难和非心源性呼吸困难[9]。国内有研究显示[10]肺心病NT-proBNP水平高于其他肺部疾病，但相对低于左心功能不全患者，对肺心病患者研究发现BNP水平升高，除在疾病急性加重期与肺动脉压力升高时其血浆水平升高更加明显外，其数值随病情的好转或恶化也降低或升高，同时BNP在一定程度上可以反映患者机体的缺氧情况[11]。最早发现内皮素（ET）是作为一种缩血管因子[12]。随逐步深入研究发现长期慢性缺氧可引起内皮功能紊乱及毛细血管网破坏导致ET-1分泌增加，ET-1甚至刺激心肌细胞和血管内皮细胞增生肥大，促使心肌间质纤维化及损伤肺动脉血管的作用，ET-1水平的增加可导致心肌损害及肺动脉高压；应用ET拮抗剂可起到一定拮抗作用[13,14]。大量研究表明，periostin在组织纤维化、动脉粥样硬化、肿瘤的发展和转移等的病理生理及机制方面均有参与[15]。心脏心肌纤维性骨架和心肌细胞外基质的重构可导致心脏不同程度的肥厚及扩大[16]。目前普遍研究认为，当心脏在受到损伤、应激、炎症等病理刺激下，骨膜蛋白的表达会上调，并且有促进心脏重构的作用[6]。periostin的表达异常可通过各种途径改变细胞外基质中胶原含量而影响右心室重构。在心肌组织中，periostin由成纤维细胞分泌产生，且可以和其他细胞外基质相互作用，影响细胞外基质的重构[17]。一项研究通过对肺动脉高压大鼠模型的研究发现，在长期慢性肺动脉高压环境下，右心室发生扩张及纤维化，并且存在右心室内骨膜蛋白基因及骨膜蛋白表达增加，这个研究结果提示右心室的重构可能与骨膜蛋白的增加有关[18]。骨膜蛋白与右心室重构密切相关，为肺动脉高压和右心室重构的关系，并为右心室重构的预防和治疗提供了相关理论基础[19]。但上述研究多以基础研究为主。

表3 血浆periostin、ET-1、NT-proBNP与PO2、PCO2的相关性分析

本研究通过对比COPD患者导致的CPHD患者血浆periostin、ET-1、NT-proBNP水平变化，发现A、B、C三组患者血浆periostin、ET-1、NT-proBNP的表达水平均显著高于体检组，并且A组均较B、C组表达水平高，差异有统计学意义（P＜0.05）。经过统计发现其中B组血浆periostin、NT-proBNP均较C组表达升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。而B、C组患者ET-1比较表达水平无明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05）。通过Pearson相关分析，发现PO2与血浆periostin、ET-1、NT-proBNP呈负相关，PCO2与血浆periostin、ET-1、NT-proBNP呈显著正相关。提示CPHD患者长期慢性缺氧及二氧化碳潴留可导致心肌损害标记物升高，进而可能加重疾病进展。

综上所述，CPHD患者由于长期慢性缺氧、二氧化碳潴留导致血清学一系列炎症物质及心肌损害物质增加[20]，进而严重影响患者生活质量[21]。通过本研究发现血清periostin、ET-1、NT-proBNP在CPHD急性加重期随病情加重有明显升高趋势，并且三者均在CPHD疾病发生、发展中发挥一定作用，为临床医师对肺源性心脏病患者早期评价及干预提供一定参考价值。