临床实践指南制订方法——GRADEpro GDT在干预性系统评价证据分级中的应用

邓通，汪洋，王云云，李炳辉，靳英辉，任学群，王行环

GRADE是由GRADE工作组于2004年推出的证据质量和推荐强度分级方法，并在随后不久推出了一款简易的软件GRADEprofiler（GRADEpro），此软件以简明快捷的操作和实用的功能大大推动了GRADE方法的普及与应用[1]。2013年GRADE工作组又推出了在线工具GRADEpro GDT，原名为GDT（指南开发工具）或G2DT（GRADE指南开发工具）。GRADEpro GDT旨在支持医疗卫生指南透明完整的制订流程，其操作内容涵盖团队组成和管理，证据体的分类评价、主题和建议的生成、文件的编写和指南的传播[2]。同时，GRADE工作组接下来将停止GRADEpro软件的更新，重点完善和推广GRADEpro GDT在线工具。近些年来，GRADEpro GDT在线工具随着实践指南制订的规范化和系统化而不断更新。因此，掌握GRADEpro GDT的使用方法对于系统评价的证据分级以及循证指南的制订十分重要[3]。在本篇文章中将通过实例演示介绍如何使用此工具（本文中GRADEpro GDT的版本截止到12月19号）。

1 GRADEpro GDT 的注册和登录

首先，登录GRADEpro GDT的官方网站https://gradepro.org/。该工具目前最佳支持的浏览器是谷歌浏览器以及Mac系统自带的Safari浏览器，当然Microsoft及其它的浏览器也能兼容，也可在线使用，另外可通过Google App离线使用。登录到官网首页后，点击“Log in”进行注册（图1），点击“Create an account”即可完成账号注册（图2），按要求输入相应信息（图3），注册完毕后自动调整到登陆界面，登录账号，即可进入欢迎页面（图4）。根据操作系统的语言环境，GRADEpro GDT在线工具可自动选择与操作系统相同的语言，用户也可自行选择操作语言。目前GRADEproGDT可支持中文、英文、日文等在内的九种主要语言。因英文在该系统中兼容性最好，故建议研究者选择英文作为在线工具的使用语言，其他语言在使用时可能会出现异常情况，本文示例以英文为主。欢迎界面中有对更新后的GRADEpro GDT三大功能的介绍及GDT的使用指南：①建立证据概要表（主要针对系统评价证据体的证据质量分级）；②生成指南（主要针对指南制订）；③证据传播与共享（主要将证据概要表发布到GRADE工作组的证据概要数据库及传播指南至手机终端App）[4]。在官方首页中的右下角有一对话框，如对软件有疑问，可提出自己的困惑，工作人员会及时回复或通过邮件形式回复。

图1 GRADEpro GDT的官方网站

图2 GRADEpro GDT的登录页面

图3 GRADEpro GDT的注册页面

图4 GRADEpro GDT的欢迎页面

2 GRADEpro GDT具体操作流程

2.1 GRADEpro GDT操作界面 GRADEpro GDT因为是在线工具，所以会不时更新一些功能，提高用户体验，但最基本功能一直延续下来，图5为目前最新版本的操作页面。GRADEpro GDT可手工录入（点击New project）或直接导入文件（点击Import project）。目前支持导入的文件可以是GRADE profiler软件生成的“.grd”文件，也可以是RevMan软件生成的“.rm5”文件。本文以“非肌层浸润性膀胱癌的诊疗指南”[5]中“卡介苗单纯诱导与单纯诱导加维持治疗对非肌层浸润性膀胱癌的疗效及安全的Meta分析”为本次评价依托的证据体。

2.2 创建项目 点击操作界面右上角“New project”，出现创建新项目的窗口，在“Name”中可录入项目名称“Non-muscle invasive bladder cancer”。“Type”的下拉框有四个选项“GRADE Evidence Profile”、“Summary of Findings（SoF）table”、“Evidence to Decision Framework”和“Full guideline”。前两个选项是针对系统评价证据体进行证据质量分级的两个常用表格。后面两个选项则用于完整指南制订。此处选择“Full guideline”，点击“Create project”完成新项目的建立。随后即可出现项目的操作页面，该页面分为左右两栏，左边是项目栏，右边是操作及信息显示区（图6）。项目栏从上至下分别是“Settings”（选择该指南形成从证据到推荐表格的模板）、“Tasks”（制定指南工作时间表）、“Team”（录入指南工作小组成员及在线管理成员利益冲突声明）、“Scope”（明确指南的题目、范围、内容等具体信息）、“References”（指南的参考文献）、“Prognosis”（与本指南相关的预后问题）、“Comparisons”（证据体的质量分级）、“Document sections”（指南文本的预览）和“Dissemination”（指南的传播）[4]。

图5 GRADEpro GDT的操作页面

图6 GRADEpro GDT的项目操作页面

2.3 GRADEpro GDT证据分级的操作 在项目创建完成后，用鼠标点击“Comparisons”项目栏（图6），在右侧有三个按钮点击其中的“Add management question”录入干预性和观察性系统评价关注的临床问题信息，另外的两个“Add diagnostic question”和“Import question(s)”分别是录入诊断类系统评价关注的问题和直接导入数据的按钮。GRADEpro GDT工具会给出通用的模板：“Should.......VS......be used for/in.......”。当操作者填入相关信息后，“Table title”则会自动出现相应信息。考虑GRADE系统证据质量评价是针对每一个结局指标进行分级，因此建议此处录入的临床问题需细化到每一个亚组问题。如本例中录入的问题是“卡介苗单纯诱导和诱导加维持对于非肌层浸润性膀胱癌的治疗”（图7）。在点击保存后点击最右边的向下的箭头进行问题的修改或删除，也可通过手动功能自行编辑题目，操作者仅需点击保存后的标题，点击标题右边的编辑按钮，点击“Switch to manual”按钮，选择“Chang to manual editing”则输入框被激活，操作者可自行录入指南关注的临床问题。录入完成后点击右上角磁盘形状的保存按钮，即可完成项目基本信息的录入。

问题录入后，需要针对该问题的证据体进行证据质量分级。单击录入的研究问题，即可进入结局指标录入界面。以本例结局指标“Recurrence rate”为例，点击“Add outcome”，录入结局指标名称，选择结局指标的类型（Type）、是否合并（Pooled）和录入随访的时间（Length of follow up），保存后即可进行证据质量评价（图8）。

在这里要注意的是如果数据类型是生存分析，在Type里面有生存分析的选择，选择后会出现一个选择框，可以选择“An event (e.g. death,exacerbation)”和“An non-event (commonly eventfree survival)”（图9）。

点击“No of studies”下方空白栏，可输入该证据体纳入原始研究的数量；点击“Study design”下方空白栏，可选择研究类型；再点击每个升降级栏目下方空白栏，即可对证据体按五个降级因素或三个升级因素进行证据质量评估，右键点击可录入对降级或升级的解释。完成证据质量评价后，即可直接出现证据等级。此外，在“No of patients”、“Effect”两个表格中可录入病例数、相关效应量及其可信区间，在“Importance”表格中选择该结局指标重要性分级后，就完成了证据概要表（GRADE Evidence Profile）的构建（图10）。点击右上角表格状图标，则可实现证据概要表（GRADE Evidence Profile）和结果总结表（Summary of Findings table，SOF）之间的互换。结局指标为连续性变量的数据，也可按同样方式完成录入。此处需注意的是，GRADEpro GDT工具在间接性评价方面需根据PICO的原则来辅助判断证据体是否存在间接性。点击“Indirectness”下面的空白栏，然后点击“Assess Directness”，则出现间接性评价的表格，操作者可从“Population”、“Intervention”、“Comparator”、“Direct comparison”和“Outcome”五个方面分别对间接性进行评价，并最终在“Final judgment about indirectness across domains”判断总体是否具有间接性（图11）。

图7 GRADEpro GDT的临床问题录入

图8 GRADEpro GDT的结局指标的录入

图9 GRADEpro GDT的生存分析事件的选择

根据图12中的森林图，下面简单的用五个降级因素和三个升级因素来对这一个证据体进行一个判断。这篇文章共纳入10篇RCT，通过Cochrane的RCT风险评估发现，10篇研究中有4篇详细介绍了随机方法（分别是：随机表法，计算机随机分层法，抽签法和最小化法）但全部未提到随机方法的隐藏，从本试验设计角度分析，单纯诱导及诱导加维持的用药时间有很大差异，很难或无法做到医生及患者盲法，另外，患者疾病是否复发的判断较为客观，故较少受到非盲评价者的影响。此外，所占权重较大的两篇文献在分配隐藏方面等未给予明确的信息，而其随机分配方案并不能完全满足分配隐藏的需要，综合以上分析在偏倚风险方面降1级较为合适；在间接性上全部的10篇文献按照PICO原则分析均无间接性。在不一致性上，根据森林图可以看出（P=0.24，I2=22%）这10篇文章的同质性较好；在精确性上，先计算出证据体的最优信息样本量（optimal information size，OIS）为267，对照组和干预组的总样本量均超过OIS，经临床专家判定若相对危险度减低超过10%作为可推荐的临床阈值，则目前结果足够精确即满足给出推荐的条件，故不降级；在发表偏倚上，考虑不予降级。综上所述本证据体予以降1级。

干预性研究的GRADE分级中需注意以下几点：（1）偏倚风险方面：要综合考虑不同研究质量的文献对总的合并效应所占权重的影响，而不应对所有纳入研究质量所造成的偏倚风险取平均值；分配隐藏的评价要结合随机分配方法，中心电话随机系统，药房控制随机分配方案本身就实现了分配方案的隐藏，故此时无需作者再强调分配方案的隐藏；盲法的评价也要结合具体的研究问题进行判断，如手术相关的RCT无法做到医生盲及患者盲，故无需判断这两方面的盲法，但针刺疗法的RCT，实则是可以做安慰针刺的，故安慰针刺即满足了患者盲。而测量者盲与否着重需要判断此结局是否易受结局信息采集者主观的影响。（2）不一致性方面：判断研究的不一致性不仅仅根据P值和I2值，还需要根据点估计值的方向，可信区间不重叠的原因分析[6]，特别注意存在效应量大和效应量小的区别时（如均有效），虽然I2值很大也可能不降级。（3）不精确性方面：精准度反映了随机误差的大小，可以用可信区间的宽窄协助判断；首先看系统评价总的样本含量是否满足OIS，OIS可采用查表法和公式计算法，若不满足则降级，满足的情况下，系统评价和指南的含义不同。指南制订者考虑不精确性时，除了考虑样本量是否满足外，还需要考虑可信区间是否跨过临床决策阈值，这决定了是否可以推荐或不推荐某干预措施，即临床疗效与统计学疗效的区别，存在统计学差异未必其差异具有临床意义，临床决策阈值则是由临床医生来确定[7]。（4）间接性方面：间接性存在4种类型：人群差异；干预措施的差异；结果测量的差异；间接比较。指南制订者通常需要考虑4类间接性的联合效应，这一考虑不是简单的加法过程，而是确保判断某个证据是否降级及降几级的合理性。通常，基于替代结果的证据应降低证据级别，而其他类型的间接性将需要进行更仔细的判断[8]。（5）发表偏倚方面：检索策略不完善时，尤其是未检索临床试验注册平台；系统评价纳入的研究多数为小样本且均为阳性时；系统评价纳入研究为阳性且均接受药厂资助而没有准确恰当的利益冲突声明时均应认真考虑是否有发表偏倚的存在。如果存在发表性偏倚的可能性很大，不应立即下结论，而是应该分析其出现的原因，以及对合并结果的影响[9]。

2.4 证据概要表和结果总结表的导出 完成对证据体的评价后，可点击右上角的表格形状的按钮，切换多种形式的表格，选择不同的SoF表格、GRADE Evidence Profile表格或新提供的互动表格（Interactive SoF），点击右上角（Exporttable）按钮导出表格（图13），可选择表格的格式和方向。

图10 GRADEpro GDT工具证据质量分级（证据概要表）

图11 GRADEpro GDT工具间接性的评价

图12 单纯诱导免疫治疗与诱导加维持免疫治疗对患者肿瘤复发率的影响

2.5 从证据到推荐相关表格的制定、形成和传播完成证据概要表和结果总结表后，研究者需要制订从证据到推荐的相应表格。GRADEpro GDT工具提供了此类表格的模板及在线制订功能。在制订完成后研究者可将完成的证据概要表，直接通过GRADEpro GDT工具上传至GRADE工作组证据概要数据库及手机终端APP。这一部分的具体介绍将会在接下来的系列文章中详细的介绍。

3 GRADEpro GDT项目的存档和删除

完成项目或未完成项目需要共享给别人或者想要删除重新编写的话点击GRADEpro GDT的操作界面上项目的下拉箭头，左面是项目的基本信息，右面的按键分别是“Edit”可编辑项目的题目，“Duplicate”可复制整个项目，“Share”可通过邮箱分享此项目并可授权接收人为研究员和管理员，“Sendcopy”可直接将项目副本通过邮箱发送，“Archive”可将项目存档（图14）。存档后点击项目的右边下拉箭头，可删除项目或取消封存。

临床实践指南的发展和传播对指南制订者提出了更多挑战，证据分级与推荐意见产生是其中最重要一项。GRADEpro GDT使系统评价的证据质量分级及推荐意见的生成更加便利，更加透明，本文通过实例简单的介绍了干预性系统评价在GRADEpro GDT中的应用，与GRADEprofiler软件一样，该在线工具是基于GRADE系统方法学，因此对该在线工具的熟练掌握，不仅需要研究者对于软件的基本操作的了解，还需拥有较为扎实的循证医学基础和GRADE系统的方法学基础。接下来还会有系列的文章从观察性系统评价、诊断类系统评价和Etd工具等方面来更进一步介绍GRADEpro GDT的使用。