2018年FDA批准的新药评述（Ⅱ）

魏利军

（舒泰神生物制药股份有限公司，北京 100176）

（接2019年第1期）

25 鱼油三酰甘油乳剂

2018年7月24日，FDA批准了费森尤斯卡比公司的鱼油三酰甘油乳剂（fish oil triglycerides，商品名：Omegaven，19），这是一种含多种三酰甘油的静脉注射乳剂，以替代普通的肠外营养，为患肠外营养相关的胆汁淤积症的儿童提供能量和脂肪酸。Omegaven是一种全新的肠外营养药物，含有二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、棕榈酸、油酸、棕榈烯酸、亚油酸、豆蔻酸、花生四烯酸和α-亚麻酸等多种必需脂肪酸。此次批准基于2项开放标签的单中心临床试验数据，共纳入123名患者，其中80名患者接受Omegaven治疗，41名患者采用病例对照（接受大豆油乳剂治疗），结果显示：接受本品治疗的儿童体质量增长情况与大豆油乳剂疗法相似，直接或结合胆红素（DBIL）水平从开始治疗时的2.0 mg · dL-1，下降到0.60 mg · dL-1[44]。早产儿往往需要通过肠外营养途径来获取能量，但长期使用肠外营养可能会导致肝脏内发生胆汁淤积，本品的上市将为这些患者带来一种替代方案。由于患者基数有限，本品获得FDA的孤儿药资格认定。

26 Lusutrombopag

2018年7月31日，FDA 批准了盐野义公司的lusutrombopag（商品名：Mulpleta），用于慢性肝病导致的血小板减少症治疗。FDA批准本品是基于L-PLUS 1（n=97）和L-PLUS 2（n=215）2项临床试验的数据，这2项试验设计几乎相同，患者分别接受lusutrombopag或安慰剂治疗7 d，血小板计数每升超过50×109且血小板增量每升超过20×109的患者比例分别为76%vs6%（Mulpletavs安慰剂，L-PLUS 1）和65%vs13%（Mulpletavs安慰剂，L-PLUS 2）。尽管促血小板生成素受体激动剂可以大幅减少患者对血小板输液的依赖，但截至目前FDA已批准eltrombopag[45]、avatrombopag和lusutrombopag[46]3个同类产品上市，且横向比较了这3个产品的临床试验数据，发现结果并不存在质的差异（见表2）。Eltrombopag已上市超过5年，目前其销售额仍不足10亿美元，因此lusutrombopag年销售额要超过10亿美元的难度巨大，科睿唯安预测本品在2023年的销售额为1.13亿美元。

表2 促血小板生成素受体激动剂疗效对比Table 2 Efficacy comparison of thrombopoietin receptor agonists

27 Mogamulizumab

2018年8月8日，FDA批准了日本麒麟协和发酵公司的mogamulizumab（商品名：Poteligeo），用于复发性蕈样真菌病（MF）或塞扎里综合征（SS）的二线治疗。MF是一种T细胞惰性淋巴瘤，多发于皮肤，其典型特征是多种多样的红斑，MF比较少见，仅占非霍奇金淋巴瘤的2% ～ 3%[47]。SS是一种全身性成熟T细胞淋巴瘤，以红皮病、淋巴结肿大和外周血中出现sezary细胞为特征[48]。MF和SS均为罕见且又难治的非霍奇金淋巴瘤类型，本品的获批将为患者带来全新的治疗选择。Mogamulizumab是一种CC趋化因子受体4（CCR4）单抗，本品的获批是基于一项共有372例MF和SS患者参与的临床试验（NCT01728805）的结果，入组患者被以1 : 1的比例分组，分别被给予本品或伏立诺他治疗，结果显示mogamulizumab治疗组无进展生存期中位值为7.6个月，而伏立诺他治疗组仅为3.1个月[49]。因为MF和SS疾病比较罕见，mogamulizumab仅靠用于MF或SS的治疗，销售额难以达到重磅炸弹药物级别。

28 Migalastat

2018年8月10日，FDA批准了Amicus公司的migalastat（商品名：Galafold，20），用于法布里病的治疗。法布里病是一种X染色体上α-半乳糖苷酶A（GLA）基因突变导致的遗传病，其特征为溶酶体内酰基鞘鞍醇三己糖堆积。法布里病非常罕见，男性患病率为1/40 000，晚发型法布里病较为常见，在某些人群中患病率可达1/4 000 ～ 1/1 500。在本品获批以前，法布里病主要是α-半乳糖苷酶A替代治疗，而本品是一种GLA增强剂，可增加该酶的活性，进而发挥治疗作用。本品的有效性在一项由45名法布里病患者参与的临床试验中得到证实，与安慰剂组相比，migalastat治疗组患者肾脏血管中的酰基鞘鞍醇三己糖含量显著下降[50]。市场方面，本品已在欧洲上市，从销售额来看，本品也是孤儿药中的佼佼者，科睿唯安预测其在2023年的销售额可达6.76亿美元。

29 Segesterone/ethinyl estradiol

2018年8月10日，FDA批准了新型复方避孕药segesterone/ethinyl estradiol（商品名：Annovera），这是一种含segesterone（21）和炔雌醇的阴道环，该环不可降解，可在阴道中放置3周，然后取出放置1周，每4周1个循环，可重复循环使用13次（1年）。FDA批准本品是基于一项由2 265名受试者参与的2项临床试验结果，数据统计显示2 111名女性在1年内完成了17 427次循环，珀尔指数（Pearl index）统计显示，汇总怀孕率为每年2.98%[51]。避孕药市场庞大，但对产品要求较高，不良反应、避孕效率、使用便捷性均是影响成败的关键性因素。

30 Patisiran

2018年8月10日，FDA批准了Alnylam公司的patisiran（商品名：Onpattro），用于家族性转甲状腺素蛋白淀粉样变（hATTR）相关的多发性神经病治疗。本品是一种脂质包裹的双链小干扰核糖核酸（RNAi），可作用于野生或突变型转甲状腺素蛋白（TTR）mRNA，从而导致TTR蛋白形成和沉积减少。FDA批准本品是基于一项名为APOLLO的Ⅲ期临床研究，结果发现家族性淀粉样多发性神经病患者（包括心肌变性患者）接受patisiran或安慰剂治疗后，神经损伤程度得到显著改善，治疗18个月的NIS+7评分（一种神经损伤的综合评分）为- 6.0分，而安慰剂组为28.0分，相差34.0分[52]。在全球范围内，约有5万人罹患此病，patisiran是截止目前该领域最好的药物，获得了FDA孤儿药、优先审评和突破性疗法3项认定[53]，科睿唯安预测本品在2024年的销售额可达10.75亿美元，是2018年最值得关注的药物之一。

31 Stiripentol

2018年8月20日，FDA批准了Biocodex公司的stiripentol（商品名：Diacomit，22），与氯巴占联合用于Dravet综合征治疗，这是FDA在2018年批准的第2个Dravet综合征用药。本品的作用机制目前尚未完全清楚，FDA批准本品上市是基于2项临床试验的结果。这2项试验共有64名Dravet综合征患者参加，患者在接受氯巴占或丙戊酸治疗的基础上，添加50 mg · kg-1· d-1的本品或安慰剂治疗2个月，在试验一中本品治疗组有15名（71%）患者强直-阵挛性或阵挛性癫痫发作频率下降50%以上，而安慰剂组仅有1人（5%），试验二结果与试验一类似，其中本品治疗组为8人（67%），安慰剂组为1人（9.1%）。另外，在试验期间，分别有43%和25%的患者未出现全身性阵挛性或强直-阵挛性癫痫发作[54]。Stiripentol早在20世纪80年代就已被发现，并于2007年获得了EMA的批准，从目前的市场表现来看，本品因新获FDA的批准而成为重磅炸弹药物的可能性不大。

32 Cenegermin

2018年8月22日，FDA批准了Dompe公司的重组神经生长因子（NGF）cenegermin（商品名：Oxervate），用于神经营养性角膜炎的治疗。Oxervate已在2017年获得EMA的批准，FDA批准本品上市是基于2项共计151例神经营养性角膜炎患者参加的临床试验的结果。在NGF0214试验中，经过本品8周的治疗，65.2%的患者达到角膜完全愈合，而安慰剂组仅为16.7%。NGF0212试验得出的结果也几乎类似， 本品治疗组72.0%的患者角膜完全愈合，安慰剂组仅为33.3%[55]。本品的主要不良反应是眼痛和眼部充血。神经营养性角膜炎是一种罕见疾病，发病率不足5/100 000，因此本品获得了FDA孤儿药资格认定[56]。本品已于2017年获得EMA批准，但Dompe公司并没有公开其销售数据，考虑到患者不多，而且眼痛的不良反应比较明显，临床试验中脱组率较高，因此本品成为重磅炸弹药物的潜力不大。

33 Lanadelumab

2018年8月23日，FDA批准了夏尔公司的lanadelumab（商品名：Takhzyro），用于遗传血管紧张性水肿（HAE）的治疗。Takhzyro是一种血浆激肽释放酶抑制剂，可通过抑制血浆激肽释放酶而阻止缓激肽的生成，用于防止肿胀发生。FDA批准本品是基于一项由125名Ⅰ型HAE患者参与的多中心临床试验（NCT02586805）[57]。经过为期6个月的治疗，150 mg每4周1次lanadelumab治疗组患者的HAE发生率相比安慰剂组下降76%，300 mg每4周1次lanadelumab治疗组下降73%，300 mg每2周1次lanadelumab治疗组下降87%[58]。HAE是一种常染色体显性遗传、以反复发作自限性组织水肿为特征的罕见病，尤其在遭受轻微创伤、精神压力增大时更易发生，大约每5万名男性中可能就有1个人罹患此病，其中Ⅰ型HAE最为常见，约占患者总数的85%[59]。尽管受众人群并不多，但HAE有巨大的治疗需求，2017年市场规模已经超过7亿美元。在众多HAE治疗药物中，本品的疗效和不良反应几乎均是最理想的，而且是皮下给药，因此市场潜力被分析师们一致看好，科睿唯安预测本品在2023年的销售额可达 15.32亿美元，是2018年最值得关注的药物之一。

34 Eravacycline

2018年8月27日，FDA批准了Tetraphase公司的eravacycline（商品名：Xerava，23），用于敏感菌所致的腹腔感染治疗。Eravacycline是一种新型全合成含氟四环素类抗生素，对多种革兰阴性菌具有抗菌活性，包括各种杆菌以及对碳青霉烯类、头孢菌素类、氟喹诺酮类和β-内酰胺类抗生素耐药的多种菌株[60]。FDA批准本品是基于2项共有1 041名患者参与的临床试验的结果，试验一（NCT01844856）中，eravacycline治疗组有86.8%的患者达到临床治愈，而厄他培南组为87.6%，达到统计学意义的非劣效性；试验二（NCT02784704）中，eravacycline治疗组有90.8%的患者达到临床治愈，而美罗培南组为91.2%，同样达到统计学意义的非劣效性[61]，科睿唯安预测Xerava在2024年的销售额可达2.19亿美元。

35 Doravirine

2018年8月30日，FDA批准了默沙东公司的doravirine（商品名：Pifeltro，24），与其他抗逆转录药物联合用于治疗未接受抗逆转录药物治疗的HIV-1感染患者。本品是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，其有效性已在2项活性对照的Ⅲ期临床试验中得到确认。在一项名为DRIVE-FORWARD（NCT02275780）的试验中，患者分别接受doravirine +恩曲他滨+替诺福韦或darunavir + ritonavir +恩曲他滨+替诺福韦治疗48周，结果显示含本品治疗组中84%的患者HIV-1的RNA载量小于每毫升50拷贝，而含darunavir + ritonavir治疗组达此疗效的患者比例为80%[62]。DRIVE-AHEAD（NCT02275780）试验设计与DRIVE-FORWARD试验类似，728例患者分别接受Delstrigo（doravirine +拉米夫定+替诺福韦）或Atripla（依法韦仑+恩曲他滨+替诺福韦）治疗48周，结果显示Delstrigo治疗组中84%的患者HIV-1的RNA载量小于每毫升50拷贝，而Atripla治疗组达此疗效的患者比例仅为81%；此外，Delstrigo治疗组头晕（7%vs32%）、多梦（5%vs9%）和潮红（2%vs12%）等不良反应的发生率明显低于Atripla治疗组[63]。尽管Delstrigo相比Atripla已经占据明显的优势，但Atripla只是吉利德公司2006年上市的抗HIV鸡尾酒疗法，在最新上市的诸多鸡尾酒疗法面前，优势已不再。因此，不论是单方Pifeltro，还是复方Delstrigo，均很难发展成为重磅炸弹药物，科睿唯安预测Pifeltro在2024年的销售额仅为2.03亿美元。

36 Moxetumomab pasudotox

2018年9月13日，FDA批准了阿斯利康公司的抗体药物偶联物moxetumomab pasudotox（商品名：Lumoxiti），用于复发性或难治性多毛细胞白血病（HCL） 的 治 疗。Moxetumomab是 一 种CD22抗体，而pasudotox是一种细胞毒性药物。在一项由80名复发或难治性HCL患者参加的单臂临床试验（NCT01829711）中，患者接受本品治疗后客观缓解率达75%，其中41%的患者完全缓解，34%的患者部分缓解。HCL是一种进展缓慢的罕见白血病，美国每年约有1 000人被诊断为此病，虽然很多患者在首次治疗时会产生应答，但有30% ～ 40%的患者会在5 ～ 10年内复发，一旦复发，几乎无药可治，本品的获批将为医生带来新的治疗选择[64-65]。因为HCL患者基数太小，本品的市场潜力比较有限，科睿唯安预测本品在2024年的销售额为1.27亿美元。

37 Fremanezumab

2018年9月14日，FDA批准了梯瓦公司的fremanezumab（商品名：Ajovy），用于偏头痛的治疗。Fremanezumab是一种 IgG2 单抗，也是FDA批准的第2个降钙素基因相关肽（CGRP）抑制剂。FDA批准本品上市是基于2项Ⅲ期临床试验数据，试验一（NCT 02629861）是一项三臂临床试验，阵发性偏头痛患者分别每月1次给予本品225 mg、每季度（3个月）1次给予本品675 mg或安慰剂治疗，结果显示每月1次225 mg治疗组每月偏头痛平均发作天数相比基线下降3.7 d，每季度1次675 mg治疗组下降3.4 d，安慰剂组仅为2.2 d。试验二（NCT 02621931）是一项针对慢性偏头痛设计的临床试验，其试验设计几乎与试验一相同，结果显示每月1次225 mg治疗组每月平均偏头痛发作天数相比基线下降5.0 d[66]，每季度1次675 mg治疗组下降4.9 d，安慰剂组为3.2 d[67]。本品耐受性较好，优势是首个每季度1次的疗法，劣势是在疗效没有显著优势的条件下获批进度上比安进/诺华公司的产品慢了4个月，尽管如此，本品的最高销售额仍有望超过10亿美元，毕竟全美有超过3 600万人患此病，其中40%的患者可使用fremanezumab进行治疗[68]。

38 Duvelisib

2018年9月24日，FDA批准了Verastem公司的duvelisib（商品名：Copiktra，25），用于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）或滤泡型淋巴瘤（FL）的三线治疗。本品是一种磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂，FDA批准本品上市是基于2项临床试验的数据。试验一（NCT02004522）是一项针对复发或难治性CLL或SLL患者开展的临床试验，196名入组患者分别以1 : 1的比例接受本品或ofatumumab治疗，结果显示客观缓解率分别为78% 和 39%，中位无进展生存期分别为16.4个月和9.1个月。试验二（NCT02204982）是针对FL患者开展的临床试验，83名符合入组条件的患者接受本品治疗后，客观缓解率为42%，其中完全缓解率为1%，部分缓解率为41%[69]。因为使用本品的患者基数不大，市场潜力有限，科睿唯安预测本品在2024年的销售额为1.63亿美元。

39 Galcanezumab

2018年9月27日，FDA批准了礼来公司的galcanezumab（商品名：Emgality），用于偏头痛的治疗，这是FDA批准的第3个CGRP抗体。FDA批准本品是基于2项针对阵发性偏头痛设计的临床试验和1项针对慢性偏头痛设计的临床试验。试验一（NCT02614183）共有858名患者入组，试验二（NCT02614196）共有915名患者入组，患者分别接受本品120 mg每月1次，240 mg每月1次或安慰剂治疗，结果显示240 mg相比120 mg并没有更多获益[70]。在试验一中，120 mg治疗组患者每月偏头痛平均发作天数相比基线下降4.7 d，安慰剂组为2.8 d，而在试验二中，则分别下降4.3 d和2.3 d；试验三（NCT02614261）的设计与试验一和试验二类似，共计有1 113名患者入组了该试验，结果显示120 mg治疗组每月偏头痛平均发作天数相比基线下降4.8 d，而安慰剂组为2.7 d（见表3）。市场方面，本品已是第3个CGRP抗体，科睿唯安预测本品在2024年的销售额可达9.00亿美元。

表3 降钙素基因相关肽抑制剂疗效对比Table 3 Efficacy comparison of calcitonin gene related peptide inhibitors

40 Dacomitinib

除了 Emgality，FDA还在2018年9月27日，批准了辉瑞公司的dacomitinib（商品名：Vizimpro，26），用于表皮生长因子受体（EGFR）基因外显子19缺失或外显子21L858R突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗[71]。Dacomitinib是一种有选择性且不可逆的EGFR抑制剂。在一项名为ARCHER 1050（NCT01774721）的Ⅲ期临床试验中，452名EGFR基因外显子19缺失或外显子21 L858R突变的NSCLC患者分别接受本品或吉非替尼治疗，结果显示本品治疗组无进展生存期为14.7个月，而吉非替尼组仅为9.2个月，风险比为0.59[72]。虽然本品被FDA授予了优先审评和孤儿药资格，但EGFR阳性的NSCLC患者主要在亚洲，因此本品在上市5年内销售额突破10亿美元的潜力并不大，科睿唯安预测本品在2024年的销售额为2.92亿美元。

41 Cemiplimab

2018年9月28日，FDA批准了赛诺菲和再生元联合开发的程序性死亡配体-1（PD-L1）单抗cemiplimab（商品名：Libtayo），用于转移性或局部转移性皮肤鳞状细胞癌（CSCC）的治疗。本品的有效性已在2项开放标签的临床试验中进行了评估，108名CSCC患者（75名为转移性CSCC，33名为局部转移性CSCC）在接受本品治疗后，客观缓解率为47.2%，其中3.7%的患者完全缓解，43.5%的患者部分缓解，持续缓解时间超过6个月的患者达61%。CSCC是美国第二大高发癌症，每年新发病例高达70万人，虽然绝大部分患者经过手术治疗后可治愈，但一旦发生转移，将会危及生命，本品是首款专门针对CSCC的疗法，获得了FDA优先审评和突破性疗法2项认定[73]。本品作为一种PD-L1抗体，对多种癌症有潜在疗效，随着适应证的不断拓宽，本品用于NSCLC、宫颈癌以及其他多种癌症治疗的潜力将逐步展现，科睿唯安预测本品在2024年的销售额可达18.29亿美元。

42 Sarecycline

2018年10月1日，FDA批准了艾尔建公司的sarecycline（商品名：Seysara，27），用于非结节性中重度寻常性痤疮引起的炎性病变治疗。Sarecycline是一种口服给药的四环素类抗生素，FDA批准本品是基于2项为期12周的多中心临床试验的数据，2 002名患者分别口服本品或安慰剂，经过12周的治疗，患者的皮肤状况显著改善。在试验一（NCT02320149）中，sarecycline治疗组研究者总体评分（IGA）为0或1分，且相比基线下降2分的患者数达总量的21.9%，而安慰剂组仅为10.5%；试验二（NCT02322866）得到相似的结果，分别为22.6%和15.3%。此外，经过12周的治疗，sarecycline治疗组患者的炎症病变计数相比安慰剂组明显减少，分别相比基线平均下降52.2%（试验一）和50.8%（试验二），而对应的安慰剂组仅为35.2%和36.4%[74]。但市场方面，分析师们对本品并不看好，科睿唯安预测本品在2022年的销售额仅为0.2亿美元。

43 Omadacycline

2018年10月2日，FDA批准了Paratek公司的omadacycline（商品名：Nuzyra，28），用于社区获得性肺炎（CABP）与急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）的治疗。本品是2018年度获得FDA批准的第3个四环素类抗生素，FDA批准本品是基于3项Ⅲ期临床试验的数据。试验一（NCT #02531438）是一项由774例CABP成人患者参与的临床试验，患者分别接受本品或莫西沙星治疗，结果显示二者疗效几乎相当，临床应答（存活以及CABP的体征和症状改善、不需要进一步抗菌治疗的患者）率分别为87.6%和85.1%。试验二（NCT #02378480）和试验三（NCT #02877927）是针对ABSSSI设计的试验，1 390名患者分别接受本品和利奈唑胺治疗，结果显示二者疗效几乎相当，临床应答率分别为86.1%vs83.6%（试验二）和83.9%vs80.5%（试验三）[75]。市场方面，本品有望成为新一代四环素药物的佼佼者，科睿唯安预测本品在2024年的销售额可达3.27亿美元。

44 Inotersen

2018年10月4日，FDA批准了Ionis公司的inotersen（商品名：Tegsedi），用于转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样变性多发性神经病的治疗。Inotersen是一种反义寡核苷酸，可与TTR mRNA结合，引发突变型和野生型TTR基因mRNA降解，最终导致TTR蛋白生成和沉积下降。在一项多中心的临床试验（NCT 01737398）中，172名入组患者以2 : 1比例分组，分别接受inotersen和安慰剂治疗，结果显示inotersen治疗组mNIS+7评分和Norfolk QoL-DN评分分别相比安慰剂组降低19.7分和11.7分[76]。虽然inotersen的疗效非常出色，但进度上落后于patisiran，而且patisiran在临床试验中表现出更喜人的数据（mNIS+7评分相比安慰剂降低34.0分，Norfolk QoL-DN评分相比安慰剂下降21.1分[77]），此外，inotersen还被FDA加黑框警告，具有诱发血小板减少、肾小球肾炎的风险，需要在监控下使用[78]。由于受到这些不利条件的影响，inotersen的市场竞争力将会大打折扣，但科睿唯安依然预测本品在2024年的销售额将达10.07亿美元。

45 Elapegademase

2018年10月5日，FDA批准了Leadiant公司的elapegademase（商品名：Revcovi），用于腺苷脱氨酶（ADA）缺陷所致的重症联合免疫缺陷病（ADASCID）的治疗。ADA-SCID是一种罕见的遗传性疾病，其很大一部分患者与先天性缺乏ADA酶有关。ADA酶参与嘌呤代谢，ADA酶缺乏可导致腺苷水平升高，进而引起严重的T淋巴细胞减少。本品是一种外源性ADA酶，其有效性在2项临床试验中得到了证实。试验一（NCT 01420627）为一项开放标签的临床试验，6名患者接受本品治疗21周以后，5名患者达到治疗终点（红细胞脱氧腺苷核苷酸浓度≤0.02 mmol · L-1、血浆ADA活性浓度≥ 15 mmol · h-1· L-1、免疫状态评估）。试验二是在日本开展的一项临床试验，该试验的设计与结果均与试验一类似[79]。

46 Talazoparib

2018年10月16日，FDA批准了辉瑞公司的聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂talazoparib（商品名：Talzenna，29），用于人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、乳腺癌易感基因（BRCA）突变的乳腺癌的治疗[80]。在一项名为EMBRACA的临床试验（NCT01945775）中，431名BRCA突变和HER2阴性患者按2 : 1比例被分为2组，分别接受本品治疗或化疗。结果显示：本品治疗组患者的中位无进展生存期为8.6个月，而化疗组仅为5.6个月，风险比为0.54[81]。尽管FDA已经批准了4个PARP抑制剂，但目前只有本品和奥拉帕尼获批用于乳腺癌治疗，而且本品的数据稍微好于奥拉帕尼，这让辉瑞公司赢得了突破空间。虽然仅凭借HER2阴性、BRCA突变的乳腺癌的适应证不足以让talazoparib成为重磅炸弹药物，但随着其适应证的不断拓宽，talazoparib的最终销售额有望超过10亿美元，科睿唯安预测本品在2024年的销售额为2.60亿美元。

47 Baloxavir

2018年10月24日，FDA批准了盐野义制药的baloxavir（商品名：Xofluza，30），用于症状持续时间不超过48 h的急性单纯性流感治疗。Baloxavir是一种核酸内切酶抑制剂，同时也是一种单剂量口服的抗流感药物，baloxavir的有效性已在1 832名患者参与的临床试验中得到证实，其中2项临床试验数据显示，baloxavir治疗组患者症状缓解的时间比安慰剂组更短（53.7 hvs80.2 h）[82]，而另外一项临床试验数据显示，虽然接受baloxavir治疗的患者其症状缓解时间与奥司他韦对照组无显著差异（53.5 hvs53.8 h），但baloxavir在治疗1 d后的病毒载量下降更快[83]。Baloxavir是一种全新机制的抗流感药，耐药性更低，服用更方便，但本品治疗成本相对奥司他韦更高，科睿唯安预测本品在2024年的销售额将达2.53亿美元。

48 Lorlatinib

2018年11月2日，FDA批准了辉瑞公司的lorlatinib（商品名：Lorbrena，31），用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性NSCLC的治疗。Lorlatinib是一种第3代ALK抑制剂，可同时靶向作用于ALK和C-ros致癌基因1（ROS1）阳性的肿瘤细胞[84]。在一项名为B7461001的临床试验（NCT01970865）中，215名此前已接受至少一种ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC患者，接受本品治疗后，客观缓解率为48%，其中4%完全缓解，44%部分缓解，中位持续缓解时间为12.5个月[85]。市场方面，尽管本品疗效出色，但ALK阳性的患者只占所有NSCLC患者的4%，而且本品是典型的二线治疗药物，患者基数非常有限，科睿唯安预测lorlatinib在2024年的销售额仅为2.56亿美元。

49 Revefenacin

2018年11月9日，FDA批准了Theravance公司的revefenacin（商品名：Yupelri，32），用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）的维持治疗。Yupelri是一种含长效毒蕈碱受体抑制剂（LAMA）的吸入溶液，其有效性已在2项多中心的临床试验中得到证实。试验一（NCT02459080）和试验二（NCT02512510）分别有380名和368名COPD患者入组，试验一结果显示：经过12周的治疗，Yupelri治疗组患者的肺功能获得显著性改善，采用小二乘法计算得出FEV1（最大深吸气后做最大呼气，最大呼气第1s呼出的气量的容积）值相比基线增加127 mL，而安慰剂组则为- 19mL，试验二也得到类似的结果，分别为102 mL和- 45mL[86]。COPD是一种非常常见的慢性疾病，全球COPD患者超过3亿人[87]，本品的疗效在LAMA中属于佼佼者，但剂型是吸入溶液，具有诸多不便性，这在很大程度上阻碍了其市场的扩张，科睿唯安预测本品在2024年的销售额仅为2.92亿美元。

50 利福霉素

2018年11月16日，FDA批准了Cosmo公司的利福霉素（rifamycin，商品名：Aemcolo，33），用于非侵入性大肠杆菌所致的旅行者腹泻治疗。利福霉素是一种古老的抗结核药，早在20世纪50年代就已经开始使用，但美国一直没有批准本品上市。Cosmo公司对本品的定位也不是结核，而是开发了新的适应证，因此Aemcolo也可以算是一个老药新用的代表。FDA批准本品上市是基于2项临床试验的结果。在试验一（NCT01142089）中，199名患者接受本品治疗，而65名患者接受安慰剂治疗，结果显示Aemcolo治疗组的临床治愈率为81.4%，而安慰剂组为56.9%，试验二的结果与试验一一致[88]。

51 Emapalumab

2018年11月20日，FDA批准了Novimmune公司的emapalumab（商品名：Gamifant），用于复发、难治或进展性的原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）的治疗。原发性HLH是一种罕见且威胁生命的疾病，主要发生机制为机体免疫系统受到感染刺激后，组织细胞、自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞等过度增生与活化，分泌大量炎性细胞因子和化学因子，进而引发各种炎症。Gamifant是一种干扰素γ（IFNγ）抗体，也是专门针对HLH的首个药物，其疗效已在27名儿童患者身上得到确认，经过6个月的治疗，63%的患者表现出缓解，70%的患者能够进行干细胞移植[89]。Gamifant是一个集优先审评、孤儿药和突破性疗法于一身的产品，但其受众患者基数不大，因此很难成为重磅炸弹药物。

52 Glasdegib

2018年11月21日，FDA批准了辉瑞公司的glasdegib（商品名：Daurismo，34），与低剂量阿糖胞苷联用治疗新确诊的75岁以上或因健康和疾病问题无法使用高强度化疗的急性粒细胞淋巴瘤（AML）患者。Glasdegib是一种Hedgehog信号通路抑制剂，在一项由115名患者参与的临床试验（NCT01546038）中，入组患者分别接受本品+低剂量阿糖胞苷联合治疗或阿糖胞苷单独治疗，结果显示：接受本品+低剂量阿糖胞苷联合治疗的患者中位总生存期达8.3个月，而阿糖胞苷单独治疗的患者中位总生存期仅为4.3个月[90]。本品的不良反应主要是红细胞计数减少、出血、疲倦、白细胞计数减少、肌肉疼痛、恶心等。除了AML，辉瑞公司还开展其针对多个适应证的临床研究，但其销售额在5年内突破10亿美元的潜力不大，科睿唯安预测该产品在2024年的销售额为2.29亿美元。

53 Larotrectinib

2018年11月26日，FDA批准了Loxo Oncology公司的原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂larotrectinb（商品名：Vitrakvi，35），用于携带神经营养性受体酪氨酸激酶（NKRT）基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的治疗。Larotrectinb是一种“广谱”抗癌药，一项由55名患者参与的临床试验结果显示：本品对携带NKRT基因融合的17种实体瘤有效，客观缓解率为75%[91]，缓解患者中73%的患者持续缓解时间超过6个月[92]。这是继默沙东公司的Keytruda获批用于微卫星高度不稳定性（MSI-H）或携带错配修复（MMR）基因缺失的多种实体瘤之后，FDA第2次基于生物标志物批准的用于多种癌症的治疗药物，由于是加速批准，无进展生存期和总生存期等临床终点尚未达到。市场方面，由于本品获批或处在临床后期的适应证基本都是罕见的癌症类型，在5年内销售额突破10亿美元的潜力不大。

54 Gilteritinib

2018年11月28日，FDA批准了安斯泰来公司的gilteritinib（商品名：Xospata，36），用于Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的复发或难治性AML的治疗。AML是一种快速进展的癌症，需要持续不断地输血，每年约有19 520名美国人被诊断为AML，其中25% ～30%的患者属于FLT3突变。本品的有效性在一项由138名复发或难治性FLT3突变的AML患者参与的临床试验中进行了评估，结果显示21%的患者达到完全缓解（无疾病迹象且血细胞计数完全恢复）或部分血液学恢复的完全缓解（无疾病迹象且血细胞计数部分恢复）。Xospata治疗开始时需要红细胞或血小板输注的106名患者中，53.1%的患者在至少56 d内无输血。因为本品潜在患者人群较少，被FDA授予了快速通道、优先审评和孤儿药资格[93]，市场方面，本品的销售额有望突破1亿美元，但难以达到重磅炸弹药物级别，科睿唯安预测本品在2023年的销售额可达3.54亿美元。

55 Amifampridine

2018年11月28日，FDA还批准了Catalyst Pharma公 司 的 amifampridine（ 商 品 名：Firdapse，37），用于Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）的治疗。LEMS是一种非常罕见的疾病，全球每100万人中只有3人罹患此病。Firdapse的有效性已在2项临床试验中得到了确认，共计64名LEMS患者被纳入了临床试验，本品的疗效通过定量重症肌无力评分（Quantitative Myasthenia Gravis score，一种评估肌无力的13项医生评分量表）和受试者整体印象评分（Subject Global Impression，一种患者对治疗药物疗效的整体印象评分）进行评估，与安慰剂组相比，服用Firdapse的患者可显著性获益[94]。2013年amifampridine首次被EMA批准用于LEMS的治疗，因为临床急缺和疗效突出，FDA授予了本品孤儿药、突破性疗法和优先审评3项资格，以加速本品的上市速度；市场方面，科睿唯安预测Firdapse在2024年的销售额为1 960万美元。

56 普芦卡必利

2018年12月14日，FDA批准了夏尔公司的普芦卡必利（prucalopride，商品名：Motegrity，38），用于慢性特发性便秘（CIC）的治疗。普芦卡必利是一种5-羟色胺4（5-HT4）受体激动剂，能够刺激结肠蠕动，进而促进排便。为了获得FDA的批准，夏尔公司设计了6项临床试验证明了本品的有效性[95]。在6项试验中，普芦卡必利治疗组应答率（每周自发排便次数≥3次或每周自发排便次数至少增加1次）最高为32%（试验二），最低为13%（试验三），而对应的安慰剂组则分别为14%和5%。6项试验的平均治疗差异为11.5%，与鸟苷酸环化酶（GC-C）激动剂不相上下，但本品作为老药新批的品种，价格上可能会更便宜。本品早在2009年就已经获得EMA批准上市，而且中国也在2012年批准了本品，但在过去10年中，普芦卡必利的市场表现非常不如人意，此次在美国获批能否让该产品重新获得市场青睐，值得期待。

57 Calaspargase pegol

2018年12月20日，FDA批准了施维雅公司的calaspargase pegol（商品名：Asparlas），作为多药化疗方案的一个成分，用于1个月至21岁的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的治疗。Asparlas含有L-天冬酰胺酶（L-天冬酰胺酰胺基水解酶），该酶可催化L-天冬酰胺转化为天冬氨酸和氨。Asparlas的药理作用为通过降低血浆中天冬酰胺的含量，而间接地杀灭高度依赖外源性天冬酰胺的白血病细胞[96]。因为本品是在培门冬酶（pegaspargase）的基础上开发的，而培门冬酶用于ALL，已是临床证据非常充分的一线疗法[97]。因此，本品的疗效仅需证明每3周1次静脉注射本品2 500 U · m-2，可实现并维持天冬酰胺酶的活性（NSAA）高于0.1 U · mL-1。一项共有124例B细胞系ALL患者入组的试验发现，通过药动学检测，123名患者在第6、12、18、24和 30周的 NSAA均维持在0.1 U · mL-1以上[96]。尽管本品也是门冬酰胺酶类药物，但给药时间间隔更长，具有明显的临床优势。

58 Ravulizumab

2018年12月21日，FDA批准了亚力兄弟公司的ravulizumab（商品名：Ultomiris），用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的治疗。Ravulizumab是一种人源化、以补体5（C5）为靶点的单抗，为依库珠单抗的下一代产品[98]。FDA批准本品主要是基于一项针对PNH的Ⅲ期临床试验（NCT02946463）的结果，在该试验中患者基于体质量在第1 d给予本品一个负荷剂量，第15 d给予维持剂量（体质量40 ～ 60 kg：负荷剂量为2 400 mg，维持剂量为每8周3 000 mg；体质量60 ～ 100 kg：负荷剂量为2 700 mg， 维持剂量为每8周3 300 mg；体质量＞100 kg：负荷剂量为3 000 mg，维持剂量为每8周3 600 mg），而依库珠单抗则根据说明书给药。经过26周的治疗，本品治疗组患者避免输血率为73.6%，乳酸脱氢酶（LDH）正常化率为53.6%，而依库珠单抗组分别只有66.1%和49.4%，达到预设的临床终点，2组患者间疲劳状况并无显著性差异[99]。依库珠单抗是世界上最天价的药物之一，年销售额高达30亿美元，是亚力兄弟公司营收的主要来源。随着依库珠单抗的日益走俏，布局C5领域的公司开始增多，ravulizumab的获批有望让该公司继续保持领先的优势，科睿唯安预测本品在2024年的销售额可达18.98亿美元。

59 Tagraxofusp-erzs

2018年12月21日，FDA还批准了Stemline Therapeutics公司的tagraxofusp（商品名：Elzonris），用于母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）的治疗。BPDCN是一种罕见的侵袭性骨髓和血液疾病，可以影响包括淋巴结和皮肤等多个组织器官，其通常表现为白血病或进展为急性白血病。FDA批准本品是基于一项多中心的单臂临床试验（NCT02113982）的数据，受试者被分成了2个亚组，亚组1的13名患者均为初治型BPDCN，经过本品的治疗，7名患者（54%）达到完全缓解（CR）或皮肤异常并未表明活动性疾病的完全缓解（CRc）；亚组2的15名患者则均为复发或难治性BPDCN，经过本品的治疗，1名患者达到CR，1名患者达到CRc[100]。在本品之前，FDA并未批准专门针对BPDCN的药物，因此本品获得了突破性疗法、优先审评和孤儿药资格3项认定[101]。虽然BPDCN是一种非常罕见的疾病，但本品有多个适应证正在开展临床试验，随着适应证的不断拓宽，本品的市场潜力将不断地展现出来，科睿唯安预测本品在2024年的销售额可达3.29亿美元。

60 结语与展望

2018年是非常令人兴奋的一年，在这一年里，FDA共批准了59个新药（见表4）。对于患者而言，可能是盼来了救命的药，对创新药研发人而言，或许看到了更美好的未来。虽然“59”开创了新纪录，但不会是永远的纪录！因为在过去的大半个世纪里，创新药的研发投入一直在增加，创新药研发资源一直在扩大，FDA批准的新分子实体数量也在曲线上升，随着新靶点的不断发现和新技术的不断运用，这个纪录必将很快被打破。

表4 2018年FDA批准的新分子实体Table 4 New drug entities approved by FDA in 2018

续表4

续表4

虽然中国的制药产业还是以仿制药为主，但在“限制辅助性用药”和“仿制药带量采购”的大背景下，仿制药将不再是我国医药市场的主要增长点。在过去的一年里，国家药品监督管理局（NMPA）批准了48个新分子实体，其中还包括10个本土创新药，很多具有巨大临床需求的新分子实体将有望纳入医保，中国的药品市场正在从“以市场需求为导向”到“以临床需求为导向”的模式转变，而医疗保障也正在“从无到有”到“从有到优”转变。在国家一系列政策的推动下，我国的很多仿制药企将“破釜沉舟”做创新药和创新制剂，相信在不远的将来，FDA批准的新药中将出现来自中国的产品。

创新药占据目前全球70%以上的药品市场，是制药行业利润的主要来源，我国制药企业要做大、做强，必须要从仿制到创新转型。虽然我国的创新药事业起步较晚、研发投入较低，但FDA批准的新药为我们提供了很多低技术的廉价创新案例，虽然美国药品研究和制造商协会（PhRMA）报告指出，创新药的平均研发成本（含失败项目）高达26亿美元，但并非每一个新药都那么天价，Tpoxx和Asparlas就是最典型的代表，Tpoxx从研发到上市，没有在人身上做过有效性临床试验，而Asparlas仅仅只是基于药动学的数据就获批了。