肿瘤家族史对贲门腺癌患者术后预后的影响

雷玲玲，王献增，魏锦昌，程 锟，李吉林，周福有，韩月霞)，李欣然)，赵学科)，李 贝)，宋 昕)，王建坡，王立东)

1)郑州大学基础医学院病理学与病理生理学教研室 郑州 450001 2)郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室；省部共建食管癌防治国家重点实验室 郑州 450052 3)林州市人民医院胸外科 河南林州 456550 4)林州市食管癌医院胸外科 河南林州 456592 5)林州市食管癌医院病理科 河南林州 456592 6)安阳市肿瘤医院胸外科 河南安阳 455000 7)安阳市肿瘤医院防治办公室 河南安阳 455000

贲门腺癌(gastric cardia adenocarcinoma,GCA)是我国北方最常见的上消化道恶性肿瘤之一[1]，显著的地域性分布差异和明显的家族聚集现象是GCA突出的流行病学特征[2]，提示环境和遗传因素在GCA发生中起重要作用。肿瘤家族史是重要的临床表型之一，传统上认为肿瘤家族史一定程度上反映了遗传倾向。近年的研究[3-4]提示，肿瘤家族史和遗传高易感基因有明显的相关性，并与预后有关。由于GCA与食管癌发病区域一致[5]，我们以食管癌高发区为参照，依据中国食管癌流行病学调查结果，调整年龄与死亡率，将GCA死亡率在50/10万以上的地区认定为GCA高发区，其他为低发区。区域划分参照《食管癌》[6]。除患者为GCA外，连续3代有1例或1例以上患有GCA或其他上消化道肿瘤为GCA家族史阳性。本研究通过对比GCA高、低发区患者肿瘤家族史分布及其与患者术后预后的关系，探讨肿瘤家族史对GCA术后预后的影响。

1 对象与方法

1.1研究对象3 088例接受根治术治疗、经手术病理明确诊断为GCA患者的临床诊疗、病理和随访信息均来自河南省食管癌重点开放实验室50万例食管癌和贲门癌临床信息数据库。病例纳入标准：①接受GCA根治性手术治疗。②患者来自安阳、南阳和新乡等8家市级医院，并且临床病理信息齐全。③术后病理诊断为GCA。④随访资料完整。排除标准：①术前或术后接受过放疗、化疗或其他治疗。②合并其他类型恶性肿瘤。③病例资料不完整。收集患者住院病历信息，包括性别、年龄、地址、家族史、肿瘤长径、切缘状况、分化程度、病理诊断和随访信息等，并对其临床及病理信息进行核对和补充。参照2009年美国癌症联合会与国际抗癌联盟(AJCC-UICC)制定的第6版食管癌恶性肿瘤TNM分期标准进行分期。

1.2随访采用电话、入户调查和村医询问等方式进行随访，患者出院后第一年每3个月随访1次，以后每年随访1次，截止时间为2018年8月。终点事件为死亡。

1.3统计学处理采用SPSS 21.0进行统计学分析。家族史阴性和阳性患者的性别、确诊年龄、病理特征等的比较采用χ2检验；用Kaplan-Meier法绘制不同临床病理特征患者的生存曲线并进行log-rank检验；采用Cox风险比例回归模型筛选GCA患者术后预后的主要影响因素；检验水准α=0.05。

2 结果

2.1患者临床病理特征3 088例GCA患者中，男2 423例，女665例，男女比为3.6∶1。高发区2 315例，低发区773例，高低发区比例为3.0∶1。在高发区，家族史阴性和阳性患者肿瘤长径、分化程度和TNM分期的分布差异有统计学意义(P<0.05)；在低发区，家族史阴性和阳性患者肿瘤长径的分布差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2高、低发区GCA患者术后预后影响因素分析Kaplan-Meier生存分析结果见表2。结果显示，在高发区，家族史阳性与阴性患者Kaplan-Meier生存曲线差异无统计学意义；在低发区，家族史阳性与阴性患者生存曲线差异有统计学意义(P=0.005)。

表1 高、低发区家族史阴性和阳性患者临床病理特征的分布

表2 高、低发区不同临床病理特征GCA患者Kaplan-Meier生存曲线的比较

2.3Cox回归分析结果在高发区，肿瘤长径、分化程度、TNM分期与家族史之间不存在共线性(容差分别为0.928、0.891、0.850；VIF分别为1.077、1.122、1.176)；在低发区，肿瘤长径、TNM分期与家族史之间亦不存在共线性(容差为0.953、0.953，VIF为1.049、1.049)。将表2中有统计学意义的变量纳入Cox回归模型，变量赋值见表3。结果(表4、5)显示：在高发区，确诊年龄、肿瘤长径、分化程度、切缘状况和TNM分期是GCA患者术后预后的独立影响因素；在低发区，家族史、术后切缘、TNM分期、确诊年龄是GCA术后预后的独立影响因素。

表3 变量赋值表

表4 高发区贲门腺癌患者 术后预后影响因素的Cox回归分析结果

表5低发区贲门腺癌患者 术后预后影响因素的Cox回归分析结果

变量βSEP HR(95%CI)确诊年龄0.4350.105<0.0011.346(1.090～1.661)家族史0.2970.1070.0061.338(1.084～1.651)切缘状况0.4900.1640.0031.632(1.183～2.251)TNM分期0.6580.094<0.0011.930(1.604～2.323)

3 讨论

肿瘤发生发展是复杂的多步骤过程，受遗传和环境的交互作用[7]。很多研究[8]表明肿瘤家族史阳性是肿瘤恶性程度的指标。有研究[9]结果显示肿瘤家族史阳性的食管癌患者生存状况好于阴性患者。本研究结果也显示，在高发区，家族史不是GCA患者术后预后的独立影响因素；但在低发区，家族史阳性是GCA患者术后预后的保护性因素。这一发现与大家认为家族史阴性患者总体遗传作用、环境作用、心理作用(恐惧、担忧等)等明显小于家族史阳性患者，因而预后可能好于家族史阳性患者的假设刚好相反。该结果提示在高、低发区家族史阳性所代表的实际意义可能不同，高发区家族史阳性是遗传和环境因素共同作用的结果，而低发区环境因素的作用很弱，所以高发区家族史存在更高的假阳性。导致高发区家族史假阳性的混杂因素的作用到底有多大，进一步了解患者的分子变化特征，进行分子分型将有助于揭示这一现象的机制[10]。另外，家族史阳性患者能更好更积极地了解GCA，并重视疾病的发生和发展，做好预防、早期筛查、早期诊断、积极治疗等，同时在生活中也能注意饮食习惯，不喝酒吸烟、不吃过咸过烫食物、多吃瓜果、有良好的作息习惯、适当锻炼等，这些也可能导致家族史阳性患者的术后预后好于阴性者。

综上所述，本研究结果提示家族史阳性的GCA患者术后预后状况优于阴性患者；高发区有明显家族史的人们更要特别注意饮食和生活习惯，更要定期做早期筛查。