非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂治疗前后扩散加权成像值的临床意义

刘情，舒锦尔*，吴盛赞

（1.金华市中心医院，浙江 金华 321000，2.宁波大学医学院附属医院，浙江 宁波 315020）

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作为临床上治疗非小细胞肺癌的常用靶向药物，具有针对性、特异性地对肿瘤细胞进行杀伤，且对机体的毒性较小[1]。实时掌握靶向药物治疗期间的病情发展对于调整用药方案非常重要，然而目前缺乏对于非小细胞肺癌疗效及预后的评价相对敏感、准确的检测手段和指标[2]。磁共振扩散加权成像（DWI）可依据组织细胞外水分子扩散运动情况对病变的性质和肿瘤进展进行评估，具有图像清晰、无需注射对比剂、无辐射、可连续性检测等优点[3-4]，其中ADC值可以客观地反映肿瘤增殖及坏死情况，能够较好地对软组织肿瘤、脑部肿瘤、骨肿瘤患者的治疗效果及预后进行准确评估。本研究对非小细胞肺癌患者TKI治疗前后DWI中ADC水平进行测定，以评估DWI对非小细胞肺癌患者的早期治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2017年8月-2019年1月金华市中心医院收治的54例非小细胞肺癌患者作为研究对象，男29例，女 25例；年龄 51-68岁，平均（61.1±8.2）岁；发病部位：右肺 24 例（上叶 7 例，中叶9例、下叶8例）、左肺 30例（上叶14例，中叶10例、下叶6例）；鳞癌44例，腺癌8例，大细胞癌2例；TNM分期：IIIb期23例，IV期31例。纳入标准：（1）经 CT扫描可见肺内病变横截面最长径≥3cm；（2）经活检穿刺或支气管镜明确证实为非小细胞肺癌，病理分期为Ⅲb期或Ⅳ期；（3）经基因检测分析发现19外显子缺失或者21外显子L858R突变，可进行TKI靶向治疗，且在入院前未接受放疗、化疗、手术治疗和靶向药物治疗；（4）预期寿命在12周以上，且能够积极配合完成相关治疗及MRI检查。排除标准：（1）因单次耐受屏气时间＜16秒而导致图像伪影严重者；（2）有MRI检查禁忌证者；（3）MRI扫描图像质量较差、图像不全影响图像分析和诊断者。本研究经本院伦理委员会审核批准，且患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 所有非小细胞肺癌患者依据基因检测结果均一线采用TKI治疗，用药至病情进展（肿瘤最大径增加≥20%或出现新病灶）或出现不可耐受的毒副反应（包括皮疹、甲沟炎、腹泻、肝功能异常等，未经医疗干预不可自行恢复），服药期间定期进行血常规、肝肾功能及心电图检查。

1.2.2 影像学检查 仪器选择PHILIPS Achieva 3.0T MRI和GE hdxt 1.5T扫描仪，16通道相控阵体部线圈，检查时间点为治疗前和治疗后4周。患者在静息状态下取仰卧位进行屏气训练，嘱患者尽可能保持均匀呼吸以减少呼吸运动伪影。常规行轴位 T1WI、T2WI、T2WI脂肪抑制和 DWI扫描。扫描参数：T1WI（采用 T1同反相位序列），T2WI（TR1800ms，TE80ms），DWI （采用单次激发自旋回波 SE-EPI序列，TR 3600ms，TE 66ms，b 值取 0s/mm2、800s/mm2），层厚 5mm，层间距 0.5mm，FOV 35cm，矩阵256×256。完成扫描后将影像学资料传输至工作站进行后期处理和分析，影像学图像评估由两名经验丰富的影像科医师完成，根据轴位T2WI扫描图像，取病灶最大层面，在DWI图像上手动勾画感兴趣区（ROI）并测定ADC值，最大程度包括肿瘤范围，避开肉眼可辨的囊变、坏死以及钙化、血管区域，对肿瘤ADC值进行测量，并依据横轴位CT图像测量其肿瘤最大径，测量3次取平均值作为最终结果。

1.3 疗效评价及分组 治疗4周后参照实体瘤疗效评价标准（RECIST）[5]进行评价，具体分为：完全缓解（CR）为病灶完全消失；部分缓解（PR）为肿瘤最大径较治疗前减少≥30%；疾病稳定（SD）为介于部分缓解和疾病进展之间；疾病进展（PD）为肿瘤最大径较治疗前增加≥20%或出现单个、多个新病灶。其中CR、PR为有效组，SD、PD为无效组。

1.4 观察指标 对所有非小细胞肺癌患者治疗前后的MRI图像特征变化进行观察、分析，比较治疗前、治疗4周后有效组及无效组肿瘤ADC值及肿瘤最大径。计算肿瘤ADC值变化率和肿瘤最大径的变化率；ADC值变化率=（治疗4周后ADC值-治疗前ADC值）/治疗前ADC值×100%；肿瘤最大径变化率=（治疗前肿瘤最大径-治疗4周后肿瘤最大径）/治疗前肿瘤最大径×100%。对治疗前肿瘤ADC值与治疗4周后肿瘤最大径变化率进行相关性分析。

1.5 统计学处理 采用SPSS23.0软件进行统计学处理，计量资料采用（±s）表示，采用双侧t检验；治疗前肿瘤ADC值与肿瘤最大径变化率的相关性分析采用Pearson相关性分析。

2 结果

2.1 疗效及图像分析 54例非小细胞患者中采用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗的共计45例，8例口服盐酸埃克替尼治疗，125mg/次，3次/d；23例口服盐酸厄洛替尼治疗，150mg/次，1 次/d；14 例口服吉非替尼治疗，250mg/次，1次/d。其余9例针对间变淋巴瘤激酶（ALK）基因突变治疗，口服克唑替尼，250mg/次，2次/d。经TKI一线治疗后，54例非小细胞肺癌患者中CR 6例、PR 25例，31例有效 （有效组）；SD 9例、PD 14例，23例无效（无效组）有效率57.41%。治疗前，非小细胞肺癌肿瘤组织在DWI图像上均表现为高信号，ADC图像上多表现为蓝色、绿色图像。治疗4周后，有效组的肿瘤组织长径明显减小，DWI图像显示缩小的病灶仍呈现高信号，ADC图像中肿瘤部分区域出现明显红色（图1）；无效组治疗4周后肿瘤组织长径未见明显改变，DWI图像显示病灶均呈现高信号，ADC图像上病灶区域始终以绿色、蓝色为主（图2），未见明显变化。

2.2 肿瘤变化 治疗前两组的肿瘤ADC值、肿瘤最大径差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗4周后有效组肿瘤ADC值高于无效组，肿瘤最长径明显小于无效组，且肿瘤ADC值变化率以及肿瘤最长径变化率均大于无效组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表 1。

图1 患者，女性，67岁，左肺上叶腺癌，IV期，EGFR基因21号外显子L858R突变，经盐酸厄洛替尼治疗后RECIST标准判定为CR。1A：治疗前CT见左肺上叶肿块（箭头）；1B：治疗前DWI，见肿块呈高信号；1C：治疗前ADC图像，见病灶以绿色为主（箭头）；1D-1F：分别为治疗后的CT、DWI及ADC图像，其中CT显示肿块缩小，ADC图像中肿块以黄、红色为主（箭头）。

图2 患者，男性，44岁，左肺上叶腺癌，IV期，EGFR基因19号外显子缺失，经吉非替尼治疗后无效RECIST标准判定为PD。2A：治疗前CT见左肺上叶肿块（箭头）；2B：治疗前DWI，见肿块呈高信号；2C：治疗前ADC图像，见病灶以绿色为主（箭头）；2D-2F：分别为治疗后的CT、DWI及ADC图像，CT可见肿块大小未见明显变化，ADC图像中肿块颜色较治疗前无明显改变（箭头）。

2.3 相关性分析 分析ADC值与肿瘤最长径变化率的相关性，肿瘤ADC值与治疗4周后肿瘤最长径变化率呈负相关（r=-0.461，P＜0.05）。详见图 3。

表1 两组治疗前后肿瘤ADC值及变化情况（±s）

表1 两组治疗前后肿瘤ADC值及变化情况（±s）

与无效组比较*P＜0.05

最长径变化率（%）有效组 31 0.98±0.19 1.44±0.33* 3.46±0.61 2.17±0.39* 48.54±6.14* 37.76±3.54*无效组 23 0.96±0.17 1.17±0.21 3.51±0.64 3.33±0.55 22.81±4.49 6.13±1.28组别 n ADC 值（×10-3mm2/s）治疗前 治疗4周后最长径（cm）治疗前 治疗4周后ADC值变化率（%）

图3 治疗前肿瘤ADC值与治疗4周后肿瘤最长径变化率的相关性

3 讨论

影像学检查是临床上评估非小细胞肺癌治疗效果的重要手段。目前，对于非小细胞肺癌治疗效果的临床评价主要依据CT图像上的肿瘤大小变化[6-7]。然而肿瘤组织在代谢方面的变化往往早于形态学改变，肿瘤细胞的死亡在肿瘤缩小前就已发生，借助常规CT难以及时发现肿瘤组织坏死或纤维化成分[8]，因此，RECIST评价标准在肿瘤疗效评估上存在一定局限性，难以及时、准确地反映和体现其临床疗效。

DWI是目前在活体上进行水分子扩散测量和成像的唯一手段，可通过检测体内水分子扩散运动状态的改变[9]，从微观角度间接反映组织结构和细胞密度等信息。DWI检查属于无创检查，无需注射对比剂，且能够在短时间内重复检查，在评价非小细胞肺癌治疗效果上具有独特优势。ADC值是反映整体组织结构特征的弥散常数，其大小与组织细胞密度密切相关[10]。相关研究结果表明，绝大多数肿瘤细胞的生长密集程度与其他正常组织细胞相比明显偏高，具有更高的核浆比，细胞内外水分子自由扩散受限更加明显[11]，因此在DWI图像上表现为相对高信号，ADC值相对较低。接受抗肿瘤治疗后，肿瘤细胞结构和细胞膜完整性遭到破坏，细胞发生破裂、溶解、坏死，细胞外间隙增加[12]，水分子在细胞内外的弥散运动也随之增加。因此，DWI信号强度明显下降，ADC值水平明显上升。ADC值水平会随着肿瘤细胞的水肿、坏死、凋亡等变化而出现相应的降低或升高。相关研究指出，ADC值的变化与肿瘤生长或缩小的速率快慢具有一定的相关性，这意味着临床上可通过测定肿瘤组织的ADC值对肿瘤的治疗效果进行评判[13]。本研究结果显示，治疗前非小细胞肺癌肿瘤组织在DWI图像上均表现为高信号，ADC图像上多表现为蓝色、绿色图像。治疗4周后，有效组的肿瘤组织长径明显减小，DWI图像显示缩小的病灶仍呈现高信号，ADC图像中肿瘤部分区域出现明显红色；无效组在治疗4周后的肿瘤组织长径未见明显改变，DWI图像显示病灶呈现高信号，ADC图像上病灶区域始终以绿色、蓝色为主，未见明显变化。有效组治疗后4周的肿瘤ADC值均明显高于无效组，肿瘤最长径均明显小于无效组。相关性分析也发现，治疗前肿瘤ADC值与治疗4周后肿瘤最长径变化率呈负相关性，即ADC值的降低可能是肿瘤缩小的一个良好的观察指标。

总之，借助DWI检查及ADC值检测能够及时反映述肿瘤内部构成的细微变化，非小细胞肺癌患者在TKI治疗期间的ADC值变化与肿瘤最大径改变呈负相关性，可用于评价非小细胞肺癌患者在TKI治疗期间的治疗效果，从而及时调整用药方案，为实行个性化治疗提供可靠参考。