血清胱抑素C及视黄醇结合蛋白检测对评估妊娠期糖尿病早期肾损害的意义

魏伟，谢祥成，费晓，王鸣

（杭州市第一人民医院，浙江 杭州310006）

妊娠期糖尿病（GDM）作为一种特殊类型的糖尿病，常可导致羊水过多、妊娠期高血压、死胎等严重并发症，需要早期诊断并治疗[1]。血清胱抑素C（CysC）是一种能够自由通过肾小球滤过膜的小分子血清蛋白，且不被近曲小管重吸收，代谢完全，当早期肾小球滤过膜受损时，其血液浓度上升早于血肌酐。视黄醇结合蛋白（RBP）是由肝脏合成的一种蛋白质，由肾脏分解和代谢，当早期肾小球滤过膜受损时其可上升。本文分析GDM患者CysC和RBP对GDM患者早期肾损伤诊断的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月-2018年12月在本院确诊的GDM 53例，为GDM组，年龄18-47岁，平均（25.4±9.7）岁，孕周 24-28 周，平均（26.2±1.6）周，根据尿微量白蛋白（mALB）水平分为低MALB 组（＜30mg/L）、中 MALB 组（30～300mg/L）和高MALB组（＞300mg/L）。同时随机选取同期产检健康孕妇57例，为健康对照组，年龄19-45岁，平均（26.8±8.3）岁，孕 24-28 周，平均（26.4±1.9）周。纳入标准：GDM组诊断符合美国糖尿病学会（ADA）2016年标准[2]，即对孕 24-28周既往无血糖升高史者行OGTT，如空腹血糖≥5.1mmol/L，或餐后1小时血糖≥10.0mmol/L，或餐后2小时血糖≥8.5mmol/L。排除标准：（1）合并慢性疾病如肾病、高血压、甲状腺功能异常等；（2）近1周内合并急性泌尿道、呼吸道感染等。各组年龄、孕周等差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表 1。

表1 各组一般资料比较（±s）

表1 各组一般资料比较（±s）

组别 n 年龄（岁） 孕周（周）健康对照组 57 26.8±8.3 26.4±1.9 GDM 组 53 25.4±9.7 26.2±1.6低 mALB 组 30 24.9±7.7 25.8±2.1中 mALB 组 17 25.6±10.1 26.4±1.7高 mALB 组 6 26.3±9.8 27.3±2.5

1.2 方法 入组孕妇收集空腹8～12小时后静脉血 2～3mL，用于检测 BUN、Scr、CysC、RBP 等指标。BUN的检测采用尿素酶-谷氨酸脱氢酶法，Scr的检测采用酶法，CysC和RBP的检测采用免疫比浊法，仪器为奥林巴斯Au2700型全自动生化分析仪。留取入组孕妇晨尿5mL，采用罗氏自动分析仪通过胶体金法检测mALB。严格按照试剂说明书提供的参考值进行判断：阳性标准，BUN＞8.3mmol/L，Scr＞111μmol/L，CysC＞1.03mg/L，RBP＞70mg/L，mALB＞30mg/L。比较GDM组与健康对照组之间的BUN、Scr、CysC、RBP、mALB 水平和阳性率，并比较 GDM组内不同 mALB 水平患者间 BUN、Scr、CysC、RBP的水平和阳性率。

1.3 统计学处理 采用SPSS20.0软件分析。计量资料以（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以百分率表示，比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 实验室指标定性比较 对比健康对照组与GDM 组血清 BUN、Scr、CysC、RBP 以及尿 mALB 的阳性率，GDM组CysC、RBP以及尿mALB的阳性率均高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；不同mALB水平间上述各项指标阳性率比较，高mALB水平组及中mALB水平组CysC及RBP阳性率高于低mALB水平组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表 2。

表2 各组实验室指标阳性率比较 [n（%）]

2.2 实验室指标定量比较 对比健康对照组与GDM 组血清 BUN、Scr、CysC、RBP 水平以及尿液mALB水平，GDM组BUN与健康对照组差异无统计学意义（P＞0.05），Scr、CysC、RBP 及 mALB 水平均高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。不同mALB水平孕妇血清CysC、RBP水平比较，中mALB组及高mALB组CysC和RBP均高于低mALB组；高mALB组CysC和RBP均高于中mALB组；差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

3 讨论

肾小球的滤过率代偿性增高，GDM长期的高血糖水平使非酶糖酰化速率增加，导致组织缺氧，使肾小球滤过负荷进一步增高。持续高血糖和高灌注使肾小球和肾小管基底膜明显增厚，间质纤维化，导致肾小球滤过膜受损和滤过率下降，最终致肾功能损伤，且妊娠期血容量增加约30%～40%，肾脏负荷大大增加。但多数GDM患者就诊时无明显症状，本研究旨在寻找GDM早期肾损伤的敏感指标，以便早期干预。

CysC是血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员之一，由有核细胞产生，生成速度稳定，不受炎症、黄疸、溶血、血脂、肝脏疾病等的影响，且与性别、年龄等个体因素无关。它是一种小分子蛋白，能自由透过肾小球滤过膜，并在肾小管上皮细胞内几乎完全被降解，不再重新回到血液循环中。同时肾小管也不分泌CysC，肾脏是其唯一的滤过和代谢器官，当肾小球出现轻微损伤时，血CysC浓度升高早于血肌酐。国内张玉梅等[3]通过研究发现，在糖尿病肾病早期，尿微量白蛋白排泄尚处在正常范围时，血清CysC浓度即可出现升高。

表3 各组实验室指标比较（±s）

表3 各组实验室指标比较（±s）

与健康对照组比较*P＜0.05，与低MALB组比较△P＜0.05，与中MALB组比较#P＜0.05

组别 n BUN（mmol/L） Scr（μmol/L） CysC（mg/L） RBP（mg/L） mALB（mg/L）健康对照组 57 3.16±1.53 69.05±9.72 0.67±0.29 35.28±20.69 10.83±11.95 GDM 组 53 4.25±1.99 89.35±19.38* 1.01±0.96* 69.37±41.01* 28.67±21.75*低 mALB 组 30 4.19±1.86 87.86±10.51 0.79±0.43 53.86±25.19 -中 mALB 组 17 4.31±1.94 91.79±13.27 1.23±0.75△ 88.03±48.91△ -高 mALB 组 6 4.38±1.73 93.53±12.76 1.69±1.03△# 117.61±73.14△# -

RBP主要由肝细胞合成，是一种低分子量的亲脂载体蛋白，其主要功能是将视黄醇从肝细胞转运到上皮细胞。在血液中，RBP与视黄醇、甲状腺素转运蛋白结合，以复合物形式存在，此复合物可降低RBP在肾脏的分解及肾小球的滤过。一旦RBP与靶细胞受体结合，复合物解离，RBP便游离到血浆中，由肾小球迅速滤出，几乎全部由近端小管上皮细胞重吸收而分解。当肾脏疾病时，肾小球滤过率降低和肾小管功能失调，各种形式的RBP蓄积，血RBP浓度升高。在初期糖尿病肾损害标志物中，RBP也是被认为远比Scr敏感的标志物之一[4-5]。崔红权[6]发现，在诸多肾脏疾病如慢性肾炎、狼疮性肾炎、糖尿病肾病中，血清CysC和RBP均可出现阳性率和数值较正常群体升高的现象，提示两者联合检测在肾脏疾病的临床诊断中具有重要价值。

在妊娠期糖尿病的专项研究领域中，袁学华等[7]发现GDM肾损伤患者血清CysC、RBP、β2微球蛋白水平明显高于健康人群，且随着GDM病情加重呈上升趋势，而常规指标BUN和Scr则无明显差异。刘亚南[8]通过检测65例妊娠糖尿病患者和70例健康者的尿RBP、CysC和肌酐水平，结果发现妊娠糖尿病患者的尿RBP、CysC和肌酐水平均显著高于健康人群，差异均有统计学意义，表明妊娠糖尿病患者早期存在肾功能的损伤。赵英剑[9]研究发现早期GDM中RBP水平高于健康人群。杨春杰等[10]提出血清RBP和血清CysC均可用作对单纯糖尿病、早期糖尿病肾病和中晚期糖尿病肾病的诊断，且给出两者联合检测对妊娠期糖尿病早期肾病的灵敏度为91.18%，高于任一单项检测的灵敏度。

本研究发现，GDM 组的 Scr、CysC、RBP、mALB水平均高于健康对照组，并且发现GDM组中不同mALB水平CysC、RBP水平差异显著，高mALB组CysC、RBP 水平较中、低 mALB 组显著升高（P＜0.05），提示 Scr、CysC、RBP、mALB 水平升高与 GDM 密切相关，且升高水平与GDM患者尿液mALB水平存在一定的关系。阳性率方面，GDM组血清BUN、Scr、CysC、RBP以及尿mALB的阳性率较健康对照组明显升高；高mALB组及中mALB组的CysC及RBP阳性率高于低mALB组（P＜0.05）。综上，GDM患者Scr、CysC、RBP、mALB 水平早于 BUN 出现异常，且不同mALB水平患者CysC、RBP存在一定差异，CysC、RBP的联合诊断可用于对GDM患者肾损伤的早期诊断，以便早期干预，改善GDM患者妊娠结局。