康艾注射液联合化疗治疗胃癌疗效与安全性的系统评价
2019-04-02苏克仁
张 立，苏克仁
(山东省单县中心医院/济宁医学院附属湖西医院药剂科，山东 单县 274300)
胃癌为我国最常见的恶性肿瘤之一，也是死亡率较高的恶性肿瘤之一，多发于中老年人群，由于早期没有明显症状，多数患者一经诊断就属于晚期。胃癌的主要治疗方法为手术治疗、化疗。化疗的不良发应较多，预后不够理想。在我国，中成药用于肿瘤的辅助治疗已经非常普遍，关于中成药联合化疗治疗恶性肿瘤的报道也较多，但系统性评价较少。本研究从循证医学角度出发，基于文献荟萃分析(Meta分析)方法，系统评价康艾注射液治疗胃癌的有效性与安全性，以期为康艾注射液联合化疗治疗胃癌提供更全面的参考依据。
1 资料与方法
1.1 文献纳入与排除标准
1.1.1 研究类型：公开发表的关于康艾注射液联合全身化疗治疗胃癌的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。
1.1.2 研究对象：纳入研究的受试者经病理组织检查确诊为胃癌。
1.1.3 干预措施：观察组患者给予全身化疗+康艾注射液方案，对照组患者单纯给予全身化疗方案。全身化疗方案单药化疗或联合化疗均可，观察组与对照组患者全身化疗方案一致。
1.1.4 结局指标及安全性指标：(1)临床疗效。根据世界卫生组织相关标准评定临床疗效，临床治疗有效率=(完全缓解病例数+部分缓解病例数)/总病例数×100%。(2)生活质量改善情况。Karnofsky评分(KPS评分)增加>10分者视为生活质量改善。(3)安全性指标。不良反应包括恶心呕吐、白细胞计数降低、血小板计数降低、乏力、发热及心律失常等。
1.1.5 文献排除标准：重复报告；质量差的报告；未进行随机分组的研究。
1.2 文献检索策略
以“康艾”“康艾注射液”“胃癌”及其英文“Kang Ai”“Kang Ai injection”“Gastric Cancer”为检索词，以不同形式合并检索Pubmed、EMBase、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、中文生物医学期刊数据库及万方数据库，检索时限为2005—2015年。
1.3 资料提取与方法学质量评价
由2名研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献，并交叉核对，如遇分歧，通过讨论或征求第三者意见决定。若资料不详，则尝试联系作者予以补充。根据Cochrane评价员手册5.0.1提供的RCT质量评价标准对所纳入研究的方法学质量进行评价，具体内容包括随机序列生成(选择偏倚)、分配隐藏(选择偏倚)、所有研究参与者和人员采用盲法(执行偏倚)、结果评估的盲法(观察偏倚)、不完整的结果数据(失访偏倚)、选择性报告(报告偏倚)、其他偏倚等。
1.4 统计学方法
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。统计学异质性采用χ2检验，对没有无异质性(P>0.05)的研究采用固定效应模型分析，对有异质性(P≤0.05)的研究采用随机效应模型分析。分类变量采用比值比(OR)及其95%置信区间(CI)表示；连续变量采用标准差(MD)及其95%CI进行效应量合并分析。必要时进行稳定性分析和发表偏倚分析。
2 结果
2.1 文献筛选结果与纳入文献的基本特征
初检出文献31篇，因研究目的、对象与本评价不符排除12篇后，剩余文献19篇；进一步阅读全文，排除重复发表文献，最终纳入16篇文献[1-16]，共1 247例患者，涉及的化疗方案有DC(多西他赛+卡铂)、FLO(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂)、FOLFOX4(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂)、FP(氟尿嘧啶+顺铂)、DCF(多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶)、ECF(表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶)、TX(紫杉醇+卡培他滨)、XELOX(奥沙利铂+卡培他滨)。纳入文献的基本特征见表1。
表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic information of involved literature
注：①临床治疗有效率；②KPS评分；③白细胞计数降低；④胃肠道反应；⑤肝损伤；⑥肾损伤
Note：①clinical effective rate；②KPS score；③white blood cell count reduction；④gastrointestinal reaction；⑤liver injury；⑥renal injury
2.2 纳入文献的方法学质量评价
16篇文献中，4篇[3，9，13-14]报告了随机方法，4篇[5，11-12，16]未注明是否随机，8篇[1，2，4，6-8，10，15]称采用了“随机分组”但未详细描述随机方法；所有文献均未说明是否采用分配隐藏、是否实施盲法。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 临床治疗有效率：12篇文献[3，5-15]报告了临床治疗有效率，各研究间无异质性(P=0.22，I2=22%)，采用二分类变量模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者临床治疗有效率明显优于对照组(OR=2.06，95%CI=1.58～2.69，Z=5.34，P<0.000 01)，差异有统计学意义，表明康艾注射液联合化疗治疗胃癌的疗效明显优于单纯化疗，见图1。
2.3.2 KPS评分改善情况：11篇文献[1，3-5，7，10，12-16]报告了KPS评分改善情况，各研究间无异质性(P=0.48，I2=0%)，采用二分类变量模型分析进行Meta分析。结果显示，观察组患者KPS评分改善情况明显优于对照组(OR=3.32，95%CI=2.52～4.38，Z=8.48，P<0.000 01)，差异有统计学意义，表明康艾注射液联合化疗治疗胃癌在KPS评分改善情况方面的作用明显优于单纯化疗，见图2。
图1 两组患者临床治疗有效率比较的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis on comparison of clinical effective rates between two groups
2.3.3 不良反应发生情况：所纳入研究报告了多种药品不良反应，包括白细胞计数降低、血小板计数降低、血红蛋白水平降低、恶心呕吐、肝损伤、肾损伤、静脉炎、乏力、脱发及肌肉关节痛等，其中主要集中于白细胞计数降低、胃肠道反应、肝损伤和肾损伤。Meta分析结果显示，观察组患者白细胞计数降低发生率(OR=0.25，95%CI=0.16～0.38，Z=6.39，P<0.000 01)、恶心呕吐发生率(OR=0.73，95%CI=0.65～0.83，Z=4.98，P<0.000 01)及肝损伤发生率(OR=0.46，95%CI=0.28～0.76，Z=3.04，P=0.002)明显低于对照组；两组患者肾损伤发生率的差异无统计学意义(OR=0.53，95%CI=0.22～1.26，Z=1.44，P=0.15)，见图3—6。
2.4 发表偏倚分析
以临床治疗有效率绘制倒漏斗图，由图可见，存在一定的不对称性，提示存在发表偏倚的可能性大，见图7。
图2 两组患者KPS评分改善情况比较的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis on comparison of improvements of KPS scores between two groups
图3 两组患者白细胞计数降低发生率比较的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of white blood cell count reduction between two groups
图4 两组患者恶心呕吐发生率比较的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of nausea and vomiting between two groups
图5 两组患者肝损伤发生率比较的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of liver injury between two groups
图6 两组患者肾损伤发生率比较的Meta分析森林图Fig 6 Forest plot of Meta-analysis on comparison of incidences of renal injury between two groups
图7 发表偏倚倒漏斗图Fig 7 Funnel plot of publication bias
3 讨论
胃癌为威胁人类健康的最常见的一种恶性肿瘤，采用药物治疗胃癌一直是研究的热点。在常规化疗基础上联合中药治疗胃癌，是我国对于胃癌治疗探索的一项重要贡献。康艾注射液的主要成分为黄芪、人参和苦参素，主要用于原发性肝癌、肺癌、结直肠癌、恶性淋巴瘤及妇科恶性肿瘤等。康艾注射液的药理作用主要表现为：(1)直接杀死恶性肿瘤细胞；(2)切断恶性肿瘤细胞DNA分子链，抑制恶性肿瘤细胞生长，从而控制和稳定病情；(3)提高人体抵抗恶性肿瘤细胞侵蚀的能力等[17]。本研究结果显示，在常规化疗方案基础上联合应用康艾注射液能显著提高胃癌患者的化疗有效率，显著改善患者的生活质量，显著降低白细胞计数降低、胃肠道反应(恶心呕吐)及肝损伤的发生率。但是，本研究纳入的部分文献未报道随机方法，文献中均未说明是否采用分配隐藏、是否实施盲法，且纳入样本量较少，可能导致结果不稳定。
综上所述，基于现有临床证据，康艾注射液联合化疗治疗胃癌，能提高化疗有效率，提高患者的生活质量，降低部分不良反应发生率，但仍需更多大样本、高质量的研究进一步证实。
