阿司匹林之争

孟一迪 王朝晖

如果置身孤岛，只能选择随身携带一种药，你会选择哪种？有人首先想到的就是它——阿司匹林。阿司匹林从1899年问世至今，已有119年的历史，它不仅在预防心脑血管疾病及解热、镇痛、抗炎等方面经受住了时间的检验，更在胃肠道肿瘤、高危妊娠、阿尔兹海默病等疾病的防治方面大放异彩。但是，在2018年8月25日举行的欧洲心脏病学会年会上，哈佛大学和牛津大学的临床研究报告对阿司匹林在心血管疾病预防中的地位提出了质疑和挑战。作为治疗心脑血管疾病的“神药”，阿司匹林是否已经走下神坛？

阿司匹林之争

华中科技大学同济医学院附属协和医院老年病科  孟一迪 王朝晖（教授）

专家简介

王朝晖  华中科技大学同济医学院附属协和医院老年病科主任、老年医学研究所所长、主任医师、二级教授、博士生导师，中华医学会老年医学分会委员，中国医师协会老年医学科医师分会常委，湖北省医师协会老年科医师分会主任委员，湖北省医学会老年医学分会副主任委员。长期从事心血管和老年医学的临床、教研工作，擅长心脏急、危、重症的诊治，冠心病再灌注后康复，以及老年心、肺血管血栓性疾病的诊治和研究。

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阿司匹林三大应用

1.经典应用——解热、镇痛、抗炎

早在公元前4000多年，处于早期文明的人类就用柳树提取物来治疗发热、疼痛和炎症。直到1828年，慕尼黑大学Joseph Buchner（约瑟夫？毕希纳）教授首次从柳树皮中提炼出一种黄色晶体并命名为水杨苷。由于副作用和不稳定性，水杨苷被改造成乙酰水杨酸，并于1899年以商品名阿司匹林被拜耳公司注册。

在药理上，阿司匹林主要通过抑制前列腺素的合成来起到缓解发热、疼痛及炎症的作用，属于“治标不治本”的“万金油”。一般情况下，口服中等剂量阿司匹林可缓解关节、肌肉疼痛和低热;治疗风湿性关节炎、骨关节炎等急慢性炎症，须服用大剂量阿司匹林才能起效。

随着众多解熱镇痛药物如布洛芬、双氯芬酸钠、对乙酰氨基酚、塞来昔布等的上市，现在阿司匹林在解热、镇痛、抗炎方面已失去了原有的优势。

2.广泛应用——抗血栓形成

1948年，美国医生Lawrence Craven（劳伦斯？克莱文）第一个观察到定期服用阿司匹林可以降低心肌梗死的风险。到了20世纪80年代，阿司匹林的这一效果得到了更多研究支持，也逐渐得到医学界认可。阿司匹林能不可逆地抑制环氧合酶1，从而减少血栓烷A2的生成，起到抗血小板聚集、预防血栓形成的作用。欧美及我国相关指南均推荐应用小剂量阿司匹林用于治疗心绞痛、心肌梗死及脑卒中。

3.新发现——预防肿瘤

2016年4月，美国预防医学工作组在评估了3个心血管病临床研究后，发现在使用了10～19年阿司匹林的人群中，结直肠癌的发生率减少了40%。规律服用阿司匹林在保护心脏的同时，也为患者带来了额外的益处。因此，美国预防医学工作组推荐：心脑血管病风险较高且出血风险较低的50～69岁人群，可考虑服用小剂量阿司匹林来预防结直肠癌。随着研究的深入，人们逐渐发现阿司匹林的抗肿瘤作用不仅局限于结直肠癌，其对胃癌、乳腺癌、肝癌等都具有预防作用，但是这些作用还需要大规模的临床试验加以验证。

随着对阿司匹林研究的深入，阿司匹林的其他应用也日益被挖掘，如预防高危妊娠，治疗习惯性流产及不孕症，延缓阿尔茨海默病、白内障发生等，但这些还处于研究阶段，未大规模应用于临床。

预防心脑血管病，作用几何

1.预防脑梗死再发

1977年《卒中》杂志发表了第一个证实阿司匹林预防脑梗死的临床试验，该研究结果显示，阿司匹林可降低包括死亡、脑或视网膜梗死及短暂性脑缺血发作的发生风险。之后开展的多项研究均证实阿司匹林能有效减少脑血管疾病患者再次脑梗死，甚至死亡的发生。因此，欧美及中国的卒中学会均一致推荐阿司匹林作为脑卒中和短暂性脑缺血发作患者的首选用药。

2.预防心肌梗死再发

1988年第二次国际梗死生存研究发现，急性心肌梗死患者服用阿司匹林可显著减少心肌再梗死的发生率及死亡率。此试验是第一个证实阿司匹林对急性心肌梗死有直接作用的临床证据。此后，多项大型临床试验和荟萃分析均证实了阿司匹林在心血管疾病患者中获益显著。目前，国内外指南均推荐阿司匹林用于治疗心血管疾病。

3.尚未发生心脑血管病，能否预防存争议

对于尚未患有心脑血管疾病者，是否需要服用阿司匹林尚存争议。从1988年全球第一个阿司匹林一级预防的随机对照试验问世至今，30年中已报道10余项阿司匹林一级预防研究，虽然最终结果有较大差异，大多数证据表明，阿司匹林可以降低心脑血管病的发生风险，但是能观察到阿司匹林降低死亡率的试验数量较少。目前，美国心脏协会、美国卒中协会、美国预防医学工作组、中华医学会心血管病学分会及神经病学分会均推荐心脑血管病高风险人群服用阿司匹林，防病于未然。

欧洲心脏病学会年会在2018年揭晓了两个最新的阿司匹林研究结果。

来自哈佛大学的ARRIVE研究共纳入12 546例没有心脑血管病和糖尿病的低风险人群。受试者被随机分为阿司匹林肠溶片（100毫克/日）组或安慰剂组。结果发现，阿司匹林组与安慰剂组受试者心脑血管病发生率分别为4.29%与4.48%，胃肠道出血的发生率分别为0.97%与0.46%，死亡率分别为2.55%与2.57%。表明对于无心血管疾病的低危人群，阿司匹林不能预防心脑血管病的发生，反而增加胃肠道出血风险。

而来自牛津大学的ASCEND研究共入选15 480例没有心血管病史的糖尿病患者，同样随机分为阿司匹林肠溶片（100毫克/日）组和安慰剂组。结果显示，阿司匹林组与安慰剂组心脑血管病发生率分别为8.5%与9.6%，胃肠道等出血事件发生率分别为4.1%与3.2%，同时发现阿司匹林组和安慰剂组在胃肠道肿瘤及其他肿瘤发病率方面无显著差异。该研究表明，阿司匹林可降低糖尿病患者心脑血管病发生率，但也增加出血风险，两者净获益效应几乎抵消。

这样看来，阿司匹林是不是就不能防血栓、防癌了呢？其实不然，上面两项研究均有不足之处。ARRIVE研究入选人群主要为低危患者，而心血管事件风险越大，使用阿司匹林的获益越大，ARRIVE研究得出阴性结果的原因不难理解。至于ASCEND研究，它的招募对象相对较为宽泛，以中低危人群为主，总体上来说研究人群的心血管风险较ARRIVE研究高，最后ASCEND研究得出了阳性结果，但是严重出血事件风险也随之增高，这些出血事件主要以胃肠道出血为主，这类风险是可以通过使用质子泵抑制剂来预防的，而心梗和卒中都是危及生命的不可逆事件，所以不能简单地得出阿司匹林功过相抵的结论。

哪些人需要服用阿司匹林

1.心脑血管病患者

心脑血管病患者应长期服用小剂量阿司匹林，这一点毋庸置疑。《阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识（2016）》指出，冠心病、非心源性卒中或短暂性脑缺血发作、心源性卒中、缺血性卒中急性期、外周动脉病患者均应长期服用阿司匹林。

2.5类高风险人群

未患心脑血管病的人群，应严格评估受益和随后的出血风险，遵循《中国心血管病预防指南（2017）》的推荐。

①10年动脉粥样硬化性心血管病风险≥10%。

②糖尿病患者，年龄≥50岁，伴有以下至少一项主要危险因素：早发心脑血管病家族史（男<55岁、女<65岁发病）、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿。

③高血压患者，血压控制良好（<150/90毫米汞柱），伴有以下3项危险因素中的至少 2 项：吸烟、低HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）、男性≥45岁或女性≥55岁。

④慢性肾脏疾病患者，估算的肾小球滤过率为30～45毫升/分。

⑤不符合以上条件者，同时具备以下5项危险因素中的至少4项：吸烟，男性≥45岁或女性≥55 岁，早发心脑血管疾病家族史（男<55岁、女<65岁发病），肥胖（体质指数≥28千克/平方米），血脂异常。

服阿司匹林注意事项

1.不同剂型，应用不同

目前，阿司匹林主要有普通片、肠溶片、泡腾片和散剂等4个剂型。一般含阿司匹林0.3克（300毫克）以上的普通片、泡腾片和散剂在胃内即可溶解，吸收快、起效快，主要用于解热、镇痛、抗炎;每片不超过100毫克的普通片和肠溶片可用于治疗和预防心脑血管病。肠溶片具有抗酸性，在酸性的胃液中不崩解，而在碱性肠液中崩解，可以显著减少胃肠道副作用，因此优于平片，若长期使用，宜口服肠溶片。

2.服用时间有无讲究

在临床上，医生经常会被问到，阿司匹林是早上吃还是晚上吃，是餐前吃还是饭后吃。目前没有相关研究证实，何时服用阿司匹林更好，只需每日坚持服用即可。至于饭前还是饭后服用，这就要从制药工艺说起，阿司匹林肠溶片表面有一层抗酸包衣，空腹时胃内酸性最高，阿司匹林不能被释放，进食后食物会稀释并中和胃酸，导致胃内pH升高，使药物在胃內分解。此外，药物和食物混合在一起，胃排空减慢，可使阿司匹林在胃内停留的时间增加，从而增加药物对胃的直接刺激。所以，阿司匹林肠溶片宜空腹时服用。

3.漏服怎么办

正常人体内每天有10%～15%的新生血小板，故需每天服用阿司匹林，以保证新生血小板功能受到抑制。如果偶尔漏服，下一次服用常规剂量即可，不需要加倍剂量，否则会升高血药浓度，增加不良反应的发生。

4.有哪些不良反应

“是药三分毒”。阿司匹林最常见的不良反应是胃肠道不适，如消化不良、腹部疼痛;其他不良反应有身体各部位出血、肝肾功能损害等。出现不良反应后，应及时就医，在医生指导下停药或换药。

5.哪些人不宜服用

第一次服用阿司匹林前，应全面了解病史，有以下问题的患者不宜服用：对阿司匹林、水杨酸盐或药品的其他成分过敏;有因水杨酸盐或含水杨酸物质、非甾体抗炎药导致哮喘的病史;活动性消化性溃疡;容易出血;妊娠的最后三个月;等等。

专家忠告

我国心血管病发病率居高不下，花费巨大，防病于未然刻不容缓。作为百年老药，阿司匹林获得容易，且花费较低，应该在严格评估风险收益比的基础上积极使用。强化心脑血管疾病的治疗与预防，有望遏制我国心血管病流行上升趋势，提高人民健康水平。