非典型抗精神病药物所致恶性综合征的临床特征

孙振晓，于相芬

(临沂市精神卫生中心，山东 临沂 276005

抗精神病药物所致恶性综合征(Neuroleptic Maligant Syndrome，NMS)是一种严重的药物不良反应，几乎所有的抗精神病药物均可引起，发生率为0.5%～1.0%[1]，以肌强直、震颤、发热、自主神经功能紊乱、精神状态改变、白细胞及肌酸激酶(Creatine Kinase，CK)水平升高为特征[2]。若不能及时识别和处理NMS，可导致患者持久的功能损害或死亡，如神经系统后遗症[3-4]。随着非典型抗精神病药物的广泛应用，其所致NMS的报道逐渐增多，本文通过对非典型抗精神病药物所致NMS的临床特征进行综述，为临床早期诊断和治疗提供参考。

1 非典型抗精神病药物所致NMS的发生率

非典型抗精神病药物上市后，就有其所致的NMS案例报道，第一例报道是氯氮平所致[5]。总体说来，非典型抗精神病药物所致NMS的发生率较低，来自同一个药物监测数据库的两份报告显示，接受奥氮平治疗者的NMS年发生率为0.056‰[6]，接受各种非典型抗精神病药物治疗者的NMS年发生率为0.064‰[7]。而Gurrera等[8]Meta分析显示，典型抗精神病药物所致NMS的发生率为0.17‰～32‰。

2 非典型抗精神病药物所致NMS的危险因素

关于非典型抗精神病药物所致NMS的危险因素研究甚少。Chen等[7]研究显示，男性、意识模糊、脱水、谵妄及锥体外系症状是发生NMS的危险因素。Su等[9]研究表明，非白种人、抗精神病药物种类、应用阿立哌唑、药物剂量增加是发生NMS的危险因素。这些危险因素与典型抗精神病药物所致NMS的危险因素相似。

3 非典型抗精神病药物所致NMS的临床特征

NMS表现为四大典型症状：肌张力障碍(肌强直、肌紧张)、高热(可达41℃～42℃)、意识障碍、自主神经系统症状(大汗、心动过速、血压不稳等)。实验室检查可见白细胞升高、尿蛋白阳性、肌红蛋白尿、CK活性升高、血铁、镁、钙水平降低[10]。

Trollor等[11]对非典型抗精神病药物与典型抗精神病药物所致NMS的临床特征进行比较，发现二者差异无统计学意义，但氯氮平所致NMS患者肌强直及锥体外系症状少见。Neuhut等[12]对非典型抗精神病药物及典型抗精神药物所致儿童青少年NMS患者进行比较，结果显示二者总体临床表现相似。常见症状有发热(发生率分别为91.0%、90.3%)、肌强直(发生率分别为70.0%、93.5%)、心动过速(发生率分别为74.0%、78.3%)、精神状态改变(发生率分别为61.0%、72.0%)和CK活性升高(发生率分别为100%、93.8%)。Silva等[13]研究显示，儿童患者服用典型抗精神病药物至发生NMS的间隔时间为从服药后即刻至59 d，平均(4.40±9.51)d，而服用非典型抗精神病药物的儿童患者，其NMS发生时间为从服药后即刻至56 d，平均(8.70±16.29)d；且典型抗精神病药物所致NMS患儿的病程约为18 d，而非典型抗精神病药物所致NMS患儿的病程约为前者的1/3，平均(6.10±6.46)d。Nakamura等[14]研究显示，非典型抗精神病药物所致NMS患者的病情较轻，入住重症监护病房的比例较低，死亡率也较典型抗精神病药物所致者低。Belvederi等[15]综述显示，145例非典型抗精神病药物所致NMS患者中，8例(5.5%)死亡，死亡者多为老年人，且低于既往研究报道的典型抗精神病药物所致NMS的死亡率(10%～20%)[16-17]。Silva等[13]对典型及非典型抗精神病药物所致NMS的儿童患者比较发现，典型抗精神病药物所致NMS的死亡率(10.8%)和躯体致残率(23.1%)较高，而非典型抗精神病药物所致NMS患者均完全康复，及时识别NMS、尽早停用致病药物在降低死亡率方面起关键作用。

不同种类非典型抗精神病药物所致NMS的某些症状发生时间不同。奥氮平和氯氮平所致NMS患者的自主神经功能紊乱症状(如恶心、呕吐及大小便失禁)最先出现；利培酮和阿立哌唑所致NMS患者的锥体外系症状(如静坐不能、运动障碍、运动迟缓、肌阵挛、反射亢进或减弱)最先出现。喹硫平所致NMS一般发生突然，除出汗和震颤外，在同一天内还会出现许多其他症状。在许多非典型抗精神病药物所致NMS病例中，肌强直及震颤出现较早，尤其是利培酮所致NMS患者(分别在NMS确诊前的1.5 d和1.7 d出现)，而在氯氮平所致NMS患者中，高热及心动过速是较早出现的症状(分别在NMS确诊前的2.2 d和1.4 d出现)。CK升高常伴随NMS的病程变化，尤其是阿立哌唑所致NMS患者[15]。

4 非典型抗精神病药物所致NMS的处理及转归

5 小 结

综上所述，所有的抗精神病药物，包括非典型抗精神病药物均可引起NMS。与典型抗精神病药物比较，非典型抗精神病药物所致的NMS发生率更低、病情更轻、死亡率更低。不同种类非典型抗精神病药物所致NMS的临床特征各异，氯氮平所致者肌强直及震颤少见，阿立哌唑所致者高热少见，但出汗均较常见。因此，临床应用非典型抗精神病药物期间，应严密观察，警惕NMS的发生，做到早发现、早处理。尤其是对老年人及应用抗抑郁药物者发生的NMS应引起重视，因为老年、应用抗抑郁药物可能会增加死亡的风险。