益气活血补肠汤辅助FOLFOX4方案对直肠癌术后患者疗效分析

吴晓琳 王剑 钱辉 李欣

作者单位： 312300 浙江省绍兴市上虞人民医院（吴晓琳 王剑钱辉）

315400 浙江省余姚市中医医院（李欣）

直肠癌是一种临床常见消化道恶性肿瘤，其发病率和病死率均较高，目前临床常采用直肠癌根治性切除术治疗本病，但其术后局部复发和远处转移率仍高达50%，严重威胁患者生命安全［1］。因此，术后辅助治疗对促进直肠癌术后患者快速恢复意义重大，多以化疗、放疗、生物免疫治疗等方式为主，虽取得一定治疗效果，但毒副作用较大，患者常难以耐受。目前中西医结合治疗直肠癌是最佳的治疗方案，但关于益气活血补肠汤辅助FOLFOX4方案对直肠癌术后患者的疗效以及血清血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素2（IL-2）和免疫功能的影响目前尚不明确，故本资料针对收治的122例患者进行探讨分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2017年6月在绍兴市上虞人民医院诊治的122例直肠癌术后患者，应用随机数字表法将其随机分为两组：对照组61例，男35例，女26例；年龄19～65岁，平均（51.32±6.29）岁。病程1～16个月，平均（6.87±1.14）个月；病理分型：低分化腺癌16例，中分化腺癌18例，高分化腺癌27例；临床分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期21例，Ⅲ期33例。观察组61例，男32例，女29例；年龄20～64岁，平均（50.86±6.17）岁；病程 1～15 个月，平均（6.92±1.18）个月；病理分型：低分化腺癌19例，中分化腺癌17例，高分化腺癌25例；临床分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期19例，Ⅲ期34例。两组一般资料相比差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断标准：符合《中国常见肿瘤诊治规范》中有关直肠癌诊断标准［2］。中医诊断标准：符合《中药新药临床研究指导原则（试行）》中关于气滞血瘀证诊断标准［3］，（1）气滞证：乏力、气短、神疲、懒言、自汗、舌淡、脉虚；（2）血瘀证：痛有定处、刺痛、拒按、皮下瘀斑、脉络瘀血、肢体麻木、肌肤甲错、舌质紫暗、或伴瘀点与瘀斑、脉沉弦或涩。

1.3 纳入标准 （1）符合直肠癌西医和中医气滞血瘀证诊断标准，并经临床症状、组织病理和影像学检查确诊者；（2）年龄18～65岁，具有手术适应征，选择行直肠癌根治性切除术治疗者；（3）预计生存期≥7个月，Karnofsky（KPS）评分≥50分者；（4）意识清楚，能配合完成治疗者；（5）均自愿签署知情同意书者。

1.4 排除标准 （1）已接受生物、免疫治疗者；（2）合并严重肝肾功能不全、心、肺、脑、内分泌系统和造血系统等原发性疾病者；（3）孕妇或哺乳期妇女；（4）术后麻醉苏醒不佳或生命体征不稳定者；（5）严重过敏体质或对本研究所用药物过敏者；（6）复发或发现远处转移者；（7）精神疾病者；（8）合并急性肠梗阻、穿孔、消化道大出血等急症手术者。

1.5 治疗方法 两组均给予常规治疗，具体包括：密切监测患者生命体征，并给予营养支持、止痛、预防呕吐、抗感染等药物。（1）对照组：应用FOLFOX4方案治疗。第1天，85mg/m2奥沙利铂（费森尤斯卡比医药有限公司），静脉滴注2h；第1、2天，静脉滴注200mg/m2亚叶酸钙（浙江海正药业股份有限公司）2h；第1、2天，静脉推注400mg/m25-氟尿嘧啶（浙江海正药业股份有限公司），后持续泵注600mg/m2的5-氟尿嘧啶22h。2周为1个化疗周期，持续治疗12个化疗周期。（2）观察组：应用益气活血补肠汤辅助FOLFOX4方案治疗，其中FOLFOX4方案同对照组。益气活血补肠汤处方：三棱30g、莪术30g、黄芪30g、白花蛇舌草18g、半枝莲18g、山药15g、党参15g、茯苓15g、三七12g、薏苡仁12g、白术12g、地龙9g、炙甘草6g、壁虎2条，常规煎煮，1剂/d，滤得汤汁400ml，分2次早晚服用，持续治疗12个化疗周期。

1.6 观察指标 （1）临床疗效。（2）血清VEGF、IL-2水平。两组治疗前后无菌抽取清晨静脉血5ml，室温静置后离心处理，得到血清样本，低温保存待检，应用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清VEGF、IL-2水平。（3）免疫功能。应用BD FACSCalibur流式细胞仪检测两组治疗前后免疫功能，包括CD3+、CD4+、CD8+以及NK细胞比例，同时计算出CD4+/CD8+比值。（4）毒副作用。统计两组治疗期间毒副作用发生情况，包括恶心呕吐、肢端麻木、白细胞减少、血小板减少和肝功能异常，计算毒副作用发生率。

1.7 疗效标准 依据实体瘤通用标准（RECIST）［5］评定两组治疗后临床疗效。完全缓解（CR）：瘤体彻底消失，持续时间＞4周，同时未出现新的病灶；部分缓解（PR）：瘤体减小≥50%，持续时间＞4周，同时未出现新的病灶；稳定（SD）：瘤体增加≤25%或减小＜50%，同时未出现新的病灶；进展（PD）：瘤体增加＞25%，或是出现新的肿瘤灶。将CR+PR之和计为总有效率（RR）。

1.8 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件。计数资料行χ2检验；计量资料采用（±s）表示，组内或组间比较行t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后临床疗效比较 见表1。

表1 两组治疗后临床疗效比较［n（%）］

2.2 两组治疗前后血清VEGF、IL-2水平比较 见表2。

表2 两组治疗前后血清VEGF、IL-2水平比较［pg/ml，（x±s）］

2.3 两组治疗前后免疫功能比较 见表3。

表3 两组治疗前后免疫功能比较（s）

表3 两组治疗前后免疫功能比较（s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05

观察项目 时间 观察组（n=61） 对照组（n=61）CD3+（%） 治疗前 55.97±8.69 56.21±8.73治疗后 63.28±9.40*# 52.66±8.14*CD4+（%） 治疗前 44.98±6.62 44.23±6.36治疗后 48.46±7.05*# 40.17±5.78*CD8+（%） 治疗前 25.47±4.31 25.16±4.22治疗后 23.63±3.87*# 28.59±5.10*CD4+/CD8+ 治疗前 1.57±0.23 1.52±0.21治疗后 1.76±0.28*# 1.38±0.19*NK细胞（%） 治疗前 16.65±3.08 17.04±3.12治疗后 19.82±3.46*# 15.63±2.75*

2.4 两组治疗期间毒副作用比较 见表4。

表4 两组治疗期间毒副作用比较［n（%）］

3 讨论

FOLFOX4方案作为结直肠癌术后辅助化疗最常用的一线方案，其主要能通过抑制肿瘤细胞DNA合成、阻断肿瘤细胞DNA复制等发挥抗肿瘤作用，有效降低术后复发转移率，但同时易产生消化系统、血液系统和肝肾功能异常等毒副作用，治疗效果明显受限。

直肠癌归属于祖国医学“肠溜”、“肠蕈”、“积聚”等范畴，《证治汇补》中所述：“积之始生，因起居不时，忧患过度，饮食失节，脾胃亏损，邪正相搏，结于腹中，或因内伤外感气郁而致”，指出内外多种致病因素均能引起本病发生［5］。现代中医认为，直肠癌术后患者多处于气血亏虚状态，化疗药物属于热毒攻伐，使患者热毒内蕴、瘀毒互结加重，导致脾肾运化失调，出现气血生化乏源，血运失畅，瘀血内阻，引发营卫不固、精血亏虚等临床表现。本病病性本虚标实，关键病机在于气虚血瘀，故在临床治疗中应以扶正益气、活血化瘀为主要治疗原则。本研究所用益气活血补肠汤方中三棱、莪术破血行气、消积止痛；黄芪托毒、益气固表；白花蛇舌草、半枝莲清热解毒利湿；山药补脾养胃、补肾涩精；党参补中益气、健脾生津；茯苓、白术健脾利水渗湿；三七消肿定痛、散瘀止血；薏苡仁解毒散结、健脾利水；地龙清热利尿、通经活络；炙甘草补脾和胃、益气复脉；壁虎活络散结；诸药合用，能起到益气健脾、扶正减毒、活血化瘀的作用。相关药理研究表明，黄芪中含有黄酮、苷类等成分，不仅能明显调节细胞免疫和体液免疫，促进机体恢复正常免疫功能，还能加快骨髓细胞蛋白质和脱氧核糖核酸合成，促进有核细胞分裂，提高血细胞数，有效减轻化疗导致的白细胞减少；党参主要活性成分是党参多糖、党参苷等，能起到反突变、遏制肿瘤发展、提高机体免疫功能、增加白细胞水平、调节造血功能、化疗增效、兴奋呼吸中枢、调节胃肠运动等作用；白术中所含挥发油、白术多糖、白术内酯、氨基酸等化学成分，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎抑菌、促进胃肠蠕动、抗溃疡、调节细胞免疫、抗凝血等功效；炙甘草中多含有黄酮和三萜类等化合物，能发挥肾上腺皮质激素样作用，调节免疫、增强机体免疫力、抗炎、保肝、抗病毒、抗癌、抑制血小板聚集、促进胰液分泌、镇痛抗惊。

本资料结果显示，观察组治疗后临床治疗总有效率显著高于对照组；观察组血清VEGF水平显著低于对照组、血清IL-2水平显著高于对照组；观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及NK细胞水平均显著高于对照组，CD8+水平显著低于对照组；观察组治疗期间恶心呕吐、白细胞减少、血小板减少和肝功能异常毒副作用发生率均显著低于对照组。提示对于直肠癌术后患者给予益气活血补肠汤辅助FOLFOX4方案治疗，能明显提高临床治疗总有效率，同时通过中医扶正与祛邪相结合，再配合西医手术化疗能够有效增加血清IL-2、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及NK细胞水平，降低血清VEGF、CD8+水平，减小恶心呕吐、白细胞减少、血小板减少和肝功能异常毒副作用发生率。