炙甘草汤联合替米沙坦、美托洛尔治疗扩张型心肌病合并室性期前收缩的临床疗效观察

张 欢，刘雪丽，张红鸽，王 敏，任惠锋，张 莉

(1.陕西中医药大学第二附属医院心血管一病区，陕西咸阳712000；2.陕西中医药大学第二附属医院重症医学科，陕西咸阳712000)

扩张型心肌病(Dilated cardiomyopathy,DCM)是指以单侧或双侧心室扩大，心室收缩功能减退，伴或不伴充血性心力衰竭，是临床诊断中最常见的心肌病。本病在我国的发病率为13/10万～84/10万，男性多于女性(2.5:1)，家族性者占2.25%～8.8%[1]。DCM患者室性心律失常发生率达60%，合并严重室性心律失常的发生率达38%，室性心律失常的发生与左室重构、LVEF、及QT离散度均有关系[2-3]，其中以室性期前收缩最常见。目前关于DCM合并室性期前收缩的治疗药物临床中使用最多的是胺碘酮、美托洛尔及营养心肌改善心肌代谢为主，但其效果一般，易反复加重，本研究在常规西药治疗的基础上加用炙甘草汤，经过两年多的临床观察发现效果尚可，现将其报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年3月至2018年3月就诊于陕西中医药大学第二附属医院心血管科的符合诊断标准的DCM合并频发、复杂性室性期前收缩患者60例，将患者按照入院时间编号1～60，奇数为观察组，偶数为对照组。观察组男性18例，女性12例；年龄26～64岁，平均年龄46.6岁；病程1～5年，平均病程2.07年。对照组男性19例，女性11例；年龄29～63岁，平均年龄48.3岁；病程1～4年，平均病程2.03年；两组患者在性别、年龄、病程时间等方面均差异均无统计学意义(P>0.5)，具有可比性。

1.2 诊断标准

DCM诊断标准参照2007年中华医学会心血管病学分会制定的《心肌病诊断与治疗建议》[4]；室性期前收缩诊断标准参照2016室性心律失常中国专家共识制定[5]；诊断主要依据12导联普通心电图和24h动态心电图检查，并且需要除外室上性激动伴差异性传导及间歇性心室预激；中医诊断标准参照《中医内科学》[6]中“心悸”。

1.3 纳入标准

①符合相应的西医及中医诊断标准；②24 h动态心电图提示频发和复杂性室性期前收缩，前者即24 h室早总数大于总心搏数的10%，后者指室性期前收缩连发、多源性室性期前收缩、RonT的室性期前收缩；③NYHA心功能分级II-III级；④血压>90/60 mmHg；⑤年龄18～75岁，性别不限；⑥近2周未服用可影响实验结果的药物；⑦本实验经伦理委员会批准，入组前已向所有患者或家属告知实验内容，并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①合并有严重的其他系统疾病者；②对实验中药中某味药过敏者；③妊娠或哺乳期女性；④精神状态异常，不能配合者。

1.5 剔除标准

①观察者失访；②依从性差，不能按时服药，或自行调整治疗方案者。

1.6 终止标准

出现严重不良反应，不能继续观察者。

1.7 治疗方法

对照组，参考2007年中华医学会心血管病学分会制定的《心肌病诊断与治疗建议》和2016年《室性心律失常中国专家共识》制定该类患者的治疗方案：①曲美他嗪 20mg 3次/d；替米沙坦40 mg 1次/d(根据血压调整保证血压不<90/60 mmHg)；美托洛尔12.5 mg 2次/d(小剂量开始，逐渐滴定)；螺内酯20 mg 1次/d；②根据患者情况可以选择性短期使用呋塞米、西地兰或其他对症治疗的药物。观察组，在对照组治疗方案的基础上加服炙甘草汤(炙甘草12 g、人参6 g、桂枝9 g、生姜9 g(切)、阿胶6 g(炀化)、生地黄30 g、麦冬10 g、火麻仁10 g、大枣10枚(擘))，每日1剂，水煎600 ml，200 ml/次，3次/d温服。两组患者均以10天为1个疗程，每天记录症状、生命体征、床旁12导联普通心电图，在治疗第1、5、10天时行24 h动态心电图检查并空腹抽取静脉血检测NT-ProBNP及行心脏超声检查。

1.8 观察指标

1.8.1 12导联普通心电图 心电图机参数选择：纸速25mm/s，定标电压1mV/10mm；每一导联取3个平均值计算QRS波起点至T波终点时间，即QT间期；计算QT离散度选择Bazzet公式。

1.8.2 24h动态心电图 分析心律失常改善情况：室性期前收缩总次数、起源、Ron T、短阵室速发作次数等情况。

1.8.3 心脏超声 采用心脏超声测定左室舒张末期容积(LVEDV)、左室射血分数(LVEF)，由专人操作。

1.8.4 生化指标 N末端B型利钠肽原(NT-ProBNP)；操作方法：在清晨空腹状态下抽取静脉血5ml，离心后分离出血清，采用胶体金法检测NT-ProBNP。(NT-ProBNP检测试剂盒由南京诺尔曼生物技术有效公司生产；仪器：免疫荧光定量分析仪NRM-FI-1000，由南京诺尔曼生物技术有效公司生产。)

1.8.5 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》制定证候积分表，对主要症状心悸、气短、胸闷、乏力、面色、舌苔脉象等程度进行评分，无症状0分，轻度2分，中度4分，重度6分。

1.8.6 安全性评价指标 血、尿、粪常规，肝肾功等指标的检测来作为药物的安全性评价指标。操作方法：清晨留取空腹血、晨尿、大便(时间不定)，由陕西中医药大学第二附属医院检验科检验。

1.9 疗效标准

参照2002版《中药新药临床研究指导原则》制定，显效：早搏次数减少90%～100%；有效：早搏次数减少50%～80%；无效：早搏次数减少不足50%。治疗有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.10 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行分析。组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；等级资料采用非参数检验P<0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 两组患者QT离散度比较

两组患者QT离散度在治疗第1天时比较P=0.325，无明显差异，说明两组具有可比性。观察组第5天的QT离散度与第1天比P=0.000，有显著差异，说明中西医结合治疗有明显的效果；第10天的QT离散度与第5天比P=0.000，有显著差异，说明中西医结合治疗有时效依赖性。对照组第5天的QT离散度与第1天比P=0.07，无显著差异；第10天的QT离散度与第1天比P=0.000，有显著差异，说明单纯西医治疗起效较慢。两组之间在治疗5天时比较P=0.002，有明显差异，第10天时比较P=0.000，有明显差异，说明中西医结合治疗在改善QT离散度方面优于单纯西药治疗(见表1)。

注：与第1 d比较，*表示P<0.05；与对照组比较，#表示P<0.05

2.2 两组患者室早情况比较

室早总数组间比较差异有显著意义(F组别=8.67，P<0.05)，不同时间比较差异有显著性(F时间=455.60，P<0.05)，二者不存在交互作用(F交互=1.97，P>0.05)。起源组间比较差异无显著意义(F组别=1.02，P>0.05)，不同时间比较差异有显著性(F时间=455.54，P<0.05)，二者不存在交互作用(F交互=1.37，P>0.05)。短阵室速组间比较差异无显著意义(F组别=0.81，P>0.05)，不同时间比较差异有显著性(F时间=49.29，P<0.05)，二者不存在交互作用(F交互=0.96，P>0.05)(见表2)。

2.3 两组患者LVEDV、LVEF、NT-Pro BNP比较

LVEDv组间比较差异有显著意义(F组别=4.85，P<0.05)，不同时间比较差异有显著性(F时间=843.63，P<0.05)，二者存在交互作用(F交互=31.17，P<0.05)。LVEF组间比较差异无显著意义(F组别=0.05，P>0.05)，不同时间比较差异有显著性(F时间=26.60，P<0.05)，二者不存在交互作用(F交互=1.65，P>0.05)。NT-ProBNP组间比较差异无显著意义(F组别=0.08，P>0.05)，不同时间比较差异有显著性(F时间=276.71，P<0.05)，二者不存在交互作用(F交互=0.69，P>0.05)(见表3)。

2.4 两组患者临床疗效比较

观察组显效率、有效率，即总效率明显高于对照组，P=0.03，有显著差异(见表4)。

表4 两组患者临床疗效比较

注：与对照组比较，*表示P<0.05。

2.5 两组患者中医证候积分

中医症候积分组间比较差异有显著意义(F组别=10.97，P<0.05)，不同时间比较差异有显著性(F时间=2647.52，P<0.05)，二者存在交互作用(F交互=4.60，P<0.05)(见表5)。

表5 两组患者中医证候积分比较

2.6 两组患者安全性比较

纳入研究的60例患者无一例出现不良反应，治疗过程中及治疗2 w后均未出现明显与药物有关的不适症状，血、尿、粪常规及肝肾功能检查均未见急性损伤的表现。

3 讨论

近十余年的研究证实，DCM的发生与持续性病毒感染和自身免疫反应有关，是一类既有遗传又有非遗传因素造成的复合型心肌病，以左室、右室或双心腔扩大和收缩功能障碍等为特征，常导致左室收缩功能降低、进行性心力衰竭、室性和室上性心律失常、传导系统异常、血栓栓塞和猝死[4]。本病无特效治疗药物，治疗目标为阻止病因介导的心肌损害，有效的控制心力衰竭和心律失常，预防猝死和栓塞，提高患者的生活质量和生存率。室性期前收缩的本质是心室肌的提前除极，任何可导致心室肌提前除极的因素均可成为室早的病因，尤其对于各种结构性心脏病如冠心病、心肌病、瓣膜性心脏病等更是室早的常见病因。而频发室早又可以导致心肌病的发生，这就有人提出室早性心肌病这一概念，认为持续、频发室早可引起患者心脏扩大及心功能下降，但这一改变在室早根除后可以逆转[5]；另外，DCM合并频发、复杂性室早又易导致心输出量下降，一方面加重心衰，另一方面导致重要脏器血流灌注不足，由此又引发一系列病理改变和临床症状。通过我们课题组近年来收集的临床资料可见DCM合并室早临床非常常见。目前对于控制频发室早效果较高的药物胺碘酮又很容易引起QRS间期延长从而影响该药的使用，因此本研究采用《伤寒论》中的经典名方“炙甘草汤”联合西药治疗DCM合并室早。

我国传统医学中的“心悸”与有症状的室早临床表现相似。汉代张仲景在《伤寒论》中记载：“伤寒脉结代，心动悸，炙甘草汤主之。”，并对它的发病原因做了扼要的叙述，认为主要原因是由惊扰、水饮、虚劳及汗后受邪等因素引发的[6]。而结合DCM这一基础病变，认为DCM合并的室早尤以心血不足证多见。因为，DCM起病缓慢，早期无明显不适，很难被发现，发展到临床症状明显时往往是由于心血暗耗、心阳不振，气虚血少，血不养心所致[6]，这一认识也与DCM患者临床表现面色萎黄、疲乏无力、动则心悸加重、甚则形寒肢冷、舌暗淡脉象沉细无力等症状相印证。因此，给予炙甘草汤以益气养血，滋阴复脉，全方药物组成：炙甘草12g、人参6g、桂枝9g、生姜9g(切)、阿胶6g(炀化)、生地黄30g、麦冬10g、火麻仁10g、大枣10枚(擘) 。方中炙甘草甘温复脉，以利心气，人参、大枣补气益胃；桂枝、生姜辛温通阳；地黄、阿胶、麦冬、麻仁为伍，滋阴补血，以养心阴，诸药配合，能使气血充盈，则心动悸而脉结代之症可解。

多项现代研究也表明炙甘草汤具有降低家兔心率，减少室性心律失常的发生[7]；可引起心室肌细胞动作电位发生变化[8]；对急性心肌缺血模型大鼠的心电图、血清酶学指标等都有影响，有抗大鼠急性心肌损伤的作用[9-10]；还有动物研究发现炙甘草汤可以降低反复力竭运动对大鼠心肌的损伤，从而提高运动耐力[11]。

本研究结果显示，采用炙甘草汤联合替米沙坦、美托洛尔等中西医结合的方法治疗DCM合并室早，说明中西医结合治疗在缩短QT间期、减少室早发作次数、提高左室舒张末期容量、提高总的治疗效果、降低中医证候积分方面效果明显优于单纯西药治疗；在减少多源性室早发生、短阵室速发生方面中西医结合治疗与单纯西医治疗效果相当。且本方安全有效无不良反应。以上研究说明中药方剂炙甘草汤具有治疗扩张型心肌病合并室早的作用，且安全有效，值得临床参考应用。考虑单纯西药组疗效可能受到个别患者服药后心率偏慢、血压偏低而不得不减少美托洛尔和替米沙坦用量有关。下一步我们拟采用动物实验的方法从微观水平观察炙甘草对心肌细胞及膜电位的影响方面来深入研究炙甘草治疗本病的机制。