温阳利水汤对急性心力衰竭合并1型心肾综合征患者心肾功能保护效应

刘高仁，李 鲜

河南省中医院急诊科(郑州 450002)

心肾综合征(Cardio-renal syndrome，CRS)是临床常见的心肾交集或复合型疾病，其定义为心脏或肾脏急/慢性功能障碍而造成的另一脏器功能失代偿性状态。目前临床中将CRS分为5种亚型，其中1型CRS较为常见，其本质属于由急性心泵功能衰竭引起的急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)[1]。有研究显示急性心力衰竭(Acute heart failure，AHF)中1型CRS发生率约为20%～25%，是导致患者住院时间延长、医疗费用增加和病死率增加的重要原因之一[2]。目前针对本病的治疗尚无特效疗法，加强心肾功能保护，调节炎症反应和神经内分泌激活等是其基本的治疗策略。近些年采用中医药进行中医辨证施治已获得临床的青睐，其可通过多靶点、多环节发挥药理学疗效而起到心肾保护效应。本研究观察了温阳利水汤治疗AHF合并1型CRS的疗效，并观察其对患者心肾功能保护的效应，为临床提供参考。

资料与方法

1 一般资料 选取2016年11月至2018年3月我院收治的AHF合并1型CRS患者90例为研究对象，纳入标准：①AFH诊断符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[3]相关标准；1型CRS诊断标准为[1-2，4]：血肌酐(Cr)绝对值在48 h内升高≥ 26.5 μmol/L(0.3mg/dl)，或于7 d内Cr较基线值升高≥50%，或尿量<0.5ml/(kg·h)持续6h以上。②中医辩证分型诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[5]中的“心肾阳虚证”。排除标准：急慢性肾炎病史(肾小球肾炎、肾病综合征、紫癜性、狼疮性肾炎等)，高血压肾病，糖尿病肾病，严重肾功能损伤或终末期肾病，或接受血液透析者[eGFR<15 ml/(min·1.73m2)]，治疗过程患者病情恶化经评估后退出本次试验者，或自动出院，或在治疗疗程内死亡者。将90例患者按照随机数字表分为观察组和对照组，观察组45例，年龄49～68岁，平均(58.40±10.19)岁，男25例，女20例；纽约心脏学会(NYNA)心功能分级中Ⅲ级28例，Ⅳ级为17例；对照组45例，年龄46～69岁，平均(59.21±11.37)岁，男26例，女19例；NYNA分级中Ⅲ级27例，Ⅳ级为18例；两组年龄、性别、NYNA分级一般临床资料比较差异均无统计学意义 (P均>0.05)，具有可比性。

2 治疗方法 对照组给予常规西医治疗，包括低盐低脂饮食，每日监测出入量[尿量目标为>0.5ml/(kg·h)]，纠正水、电解质和酸碱紊乱，并给予营养支持；药物治疗包括洋地黄类药物强心，硝酸酯类药物扩管，β-受体阻滞剂类药物抗缺血和降低心率，ACEI/ARB类药物抑制左室重构，利尿剂降低水液储留和心脏前后负荷。同时给予小剂量多巴胺静脉泵入[1～2μg/(kg·min)]以改善血流动力学，增加尿量。观察组在对照组基础上给予温阳利水汤治疗，方剂组成为附子，黄芪、炒白术各15 g，桂枝、红参、丹参各12 g，茯苓20 g，车前子9 g，汉防己、干姜、陈皮各8 g，炙甘草6 g。每日1剂，水煎煮200 ml，分早晚2次口服，疗程2周。

3 观察指标 ①采用《中医症状量化方法及其临床应用述评》[6]中的中医症状量化评分原则对患者“心肾阳虚证”(主症为胸闷、心悸、气喘；次症为水肿、尿量减少、形寒肢冷、倦怠乏力)进行评分，主症按照无、轻、中、重不同严重程度分别赋分为0分、2分、4分、6分，次症则赋值为0分、1分、2分、3分，计算中医症状积分(舌脉不计分)；②采用心脏超声检测仪和Swan-Ganz漂浮导管记录两组治疗前后心功能相关指标，包括左心室射血分数(LVEF)、左心室缩短分数(FS)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、E/A、心输出量(CO)和心指数(CI)。③记录两组治疗前后血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿微量白蛋白(MAU)和估算肾小球滤过率(eGFR)。④记录两组治疗前后血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)和N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)。

4 临床疗效评定 依据《中医病证诊断疗效标准》[5]制定临床疗效标准，临床控制：临床症状基本缓解，中医症状积分较治疗前减少>90%，心肾功能均恢复正常；显效：临床症状显著缓解，中医症状积分减少70%～90%，NYHA心功能分级提高≥2级，Cr水平较治疗前降低≥50%；有效：临床症状有所缓解，中医症状积分减少30%～69%，NYHA心功能分级提高≥1级，Cr水平较治疗前降低<50%；无效：临床症状无改善甚至加重，心肾功能均未改善甚至恶化总有效率=(临床控制+显效+有效)/总治疗例数×100%。

结果

1 两组临床疗效的比较 观察组临床疗效显著优于对照组(P<0.05),见表1。

2 两组治疗前后中医症状积分的比较 两组治疗后中医症状单项(胸闷、心悸、气喘、水肿、尿量减少、形寒肢冷、倦怠乏力)积分与总积分均显著降低，观察组治疗后以上积分均低于对照组(P<0.05)，见表2。

表1 两组临床疗效的比较[例( %)]

注：与对照组比较，△P<0.05

表2 两组治疗前后中医症状积分的比较(分)

注：与治疗前比较，△P<0.05；与对照组比较，▲P<0.05

3 两组治疗前后心功能指标比较 两组治疗后LVEF、FS、LVEDD、E/A、CO和CI均显著改善，观察组治疗后以上指标均优于对照组(P<0.05)，见表3。

4 两组治疗前后肾功能指标比较 两组治疗后Cr、BUN、MAU、eGFR和尿量均显著改善，观察组治疗后以上指标均优于对照组(P<0.05)，见表4。

表3 两组治疗前后心功能指标比较

注：与治疗前比较，△P<0.05；与对照组比较，▲P<0.05

表4 两组治疗前后肾功能指标比较

注：与治疗前比较，△P<0.05；与对照组比较，▲P<0.05

5 两组治疗前后血清hs-CRP、Hcy和NT-proBNP水平比较 两组治疗后血清hs-CRP、Hcy和NT-proBNP均显著降低，观察组治疗后以上指标均低于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 两组治疗前后血清hs-CRP、Hcy和NT-proBNP水平比较

注：与治疗前比较，△P<0.05；与对照组比较，▲P<0.05

讨论

心脏与肾脏是通过心血管系统紧密相连的两个重要脏器，两者可相互影响，相互作用以维持机体日常的生理活动，两者中任何一个脏器功能障碍亦能够直接或间接导致另一脏器功能受损。现代医学研究显示，1型CRS发生率约占整个CRS患者中的25%，是AFH、急性心肌梗死和心室舒缩功能障碍，表现为反映心脏收缩功能的LVEF、FS降低，反映心脏舒张功能的E/A比值降低，经过血流动力学监测可发现CO或CI显著降低[4]；患者急性肾损伤表现为Cr、BUN、MAU显著升高，而eGFR和尿量显著降低[1-2]。AHF发生1型CRS的病理生理机制除了有血流动力学异常外，还与以下几个机制密切相关：①神经内分泌系统过度激活，AFH患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)和交感-肾上腺髓质系统过度激活，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮、去甲肾上腺素等分泌，导致肾血管收缩，肾脏缺血和纤维化，引起肾功能受损[7]。NT-proBNP则是神经内分泌系统激活后由心肌细胞合成的多肽类活性物质，有研究显示，NT-proBNP与心功能状态和肾损伤呈正相关，是预测1型CRS发生的独立危险因素[8]。②炎症反应激活在CRS病理生理机制中发挥了重要作用，炎症反应是导致心肌细胞和肾小管上皮细胞损伤和凋亡的原因之一[9]。hs-CRP属于经典的炎症标记物，是预测心血管死亡的独立危险因子，高水平hs-CRP常预示着心功能恶化和肾功能受损[9-10]。③氧化应激是CRS发生的另一重要机制[2]。Hcy通过诱导氧化应激，损伤血管内皮，还可造成细胞脂质过氧化损伤[10]。目前Hcy已被证实为心肾损伤的共同的生化标记物之一[11]。

中医学中并无CRS的专有疾病名称，但依据其临床特征将其归属为“心悸”、“水肿”、“水气病”、“喘促”的范畴。心为阳为火居上位，肾为阴为水居下位，水火一升一降，循环不停，两者相互制约、相互依存以维持生命。因此中医学中提出了“心-肾轴系统学说”，且获得了中西医学术界的认可[12]。其发病病机为病人素体禀赋先天不足，加之劳倦内伤、饮食不节、逸失度等造成心肾阳气亏虚，脏腑功能紊乱(心肾不交)，导致阴阳失调，温运和气化水液乏力，气血运行不畅和水湿内停；久病累及脾脏，脾失健运导致津液输布代谢紊乱，水液停聚，水湿内生，或为痰饮，或为水肿。本病病机可总结为本虚标实之证，心肾阳虚为本虚，痰饮、水饮和瘀血为标实[13]。其治疗应当采用温补心肾阳气，辅以利水化气，活血化瘀，健脾益气的治疗策略[14]。本研究采用的温阳利水汤汲取了《伤寒论》中的真武汤之经验，方中附子回阳救逆、化气利水、温肾助阳；黄芪利湿利水，补气升阳；桂枝助阳化气，温通经脉；红参复脉固脱，大补元气；干姜回阳通脉，燥湿消痰，温化水饮；白术、茯苓健脾助阳，利水渗湿；汉防己、车前子利水消肿；陈皮化痰利水，健脾行气；丹参活血化瘀通脉，养心安神；甘草调和诸药。全方诸药合用以温补元阳为先，兼以利水消肿，调节气血和阴阳平衡，健脾益气，从而起到心肾相交、标本兼治的疗效。现代药理学研究显示，附子、人参能够提高心肌收缩力，改善血流动力学，还可以抑制心衰大鼠IL-10、IL-18、TNF-α等炎性因子合成，减轻炎症激活对心肌细胞造成炎性损伤[15]。丹参则可以扩张血管，增加组织血流量，抑制血小板黏附聚集，改善脏器微循环，具有显著的肾保护功效[16]；黄芪可调节免疫，抑制氧化应激，调节血脂血糖及Hcy，降低D-二聚体，降低血液黏稠度，还可以抑制核因子-κB途径而阻断炎症反应，从而改善心脏功能[17]。黄芪还能增加肾脏血流量，增强肾脏对缺血缺氧耐受性，改善肾脏代谢，抑制肾组织纤维化和肾小球硬化，降低尿蛋白，具有肾保护功效[18]。

本研究结果显示，观察组临床疗效显著优于对照组；两组治疗后中医症状积分均显著降低，观察组治疗后以上积分均低于对照组；两组治疗后心肾功能指标、血清hs-CRP、Hcy和NT-proBNP均显著改善，观察组治疗后以上指标均低于对照组。提示了温阳利水汤可改善AHF合并1型CRS患者临床症状，提高临床疗效，具有显著的心肾保护效应，其机制可能与其下调血清hs-CRP、D-D和NT-proBNP表达有关。