恩替卡韦和替诺福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化的实验室及超声指标比较

沈伟 陈彬 范久波 夏宁

襄阳市中心医院（湖北文理学院附属医院）药剂科，湖北襄阳 441021

乙型肝炎肝硬化由乙型肝炎病毒慢性感染引起，大量的乙肝病毒复制增殖可加重细胞坏死和肝实质炎症反应，发生器质性病变[1]。乙型肝炎肝硬化严重时可导致肝功能衰竭、肝肾综合征及死亡等不良事件的发生。我国乙型肝炎肝硬化患者5年生存率为9.84%，而未接受有效治疗的患者生存期普遍在2年以下[2]。乙肝病毒的复制增殖是乙型肝炎肝硬化加重的主要机制，治疗时应以抑制病毒复制增殖为主。核苷类似物对乙肝病毒的增殖复制过程抑制作用显著，可有效改善患者肝脏炎症[3]。但核苷类似物长期用药存在耐药可能，且无法根除乙肝病毒[4]。替诺福韦酯和恩替卡韦是常见的核苷类似物，目前被推荐为乙型肝炎的一线治疗药物。两者均具有高基因耐药屏障，且病毒抑制作用好。本次研究对两种药物在乙型肝炎肝硬化中的疗效和安全性进行观察，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2014年8月至2017年6月收治的89例乙型肝炎肝硬化患者进行研究，入组标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[5]中诊断标准；年龄≥18岁；抗病毒治疗≥2年；ALB＜35g/L；乙肝病毒DNA拷贝数＞1×103copies/mL；TBIL＞35 μmol/L；排除标准：其他类型病毒所致肝硬化或肝癌；合并自身免疫性肝病；合并精神系统疾病；合并人类免疫缺陷病毒感染；合并重要脏器功能障碍；合并肝性脑病或食管静脉曲张破裂；预计生存期＜1年。对照组患者44例，男性患者21例，女性患者23例，年龄34～58岁，平均年龄(43.28±6.17)岁，Child-Pugh分级包括B级27例，C级17例。观察组患者45例，男性患者19例，女性患者26例，年龄33～56岁，平均年龄(44.01±6.04)岁，Child-Pugh分级包括B级25例，C级20例.两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)。研究经医院医学伦理委员会批准，患者入组前签署知情同意书。

1.2 治疗方案

观察组患者治疗药物为替诺福韦酯（葛兰素史克(天津)有限公司，国药准字H20153090）300 mg/次，qd；对照组患者治疗药物为恩替卡韦（正大天晴药业集团有限公司，国药准字H20100019），0.5 mg/次，qd。两组患者均连续治疗48周。治疗期间每2周门诊随访1次，治疗结束后比较两组患者治疗效果。

1.3 观察指标

疗效评价：统计发生ALT复常、病毒学应答、HBeAg血清学转换等事件的患者例数，并计算相应百分比。其中乙肝病毒DNA血清值低于100 IU/mL或低于检测值下限为病毒学应答。肝功能评价：抽取静脉血检测AST、TBIL及ALB表达水平，均采用全自动生化分析仪检测。肝脾超声指标：采用彩色多普勒超声对患者脾静脉及门静脉内径、脾厚度等指标进行测量，记录相关数据。安全性：统计治疗期间不良反应及病毒学突破发生情况，其中乙肝病毒DNA血清水平较治疗中最低水平增高1 log10 IU/mL为病毒学突破。

1.4 统计学分析

对本临床研究的所有数据采用SPSS18.0进行分析，计数资料以（n/%）表示，并采用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，并采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

治疗后观察组ALT复常率、病毒学应答率及HBeAg血清学转换率均较对照组高，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗效果比较[n(%)]

2.2 两组患者肝功能比较

治疗前肝功能指标组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后两组患者AST、TBIL均较治疗前下降，ALB较治疗前增高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗后观察组AST、TBIL低于对照组，ALB高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 2。

2.3 两组患者肝脾超声指标比较

治疗前肝脾超声指标组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后两组患者门静脉内径、脾静脉内径及脾厚度均降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后观察组门静脉内径、脾静脉内径及脾厚度均低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 3。

2.4 安全性比较

治疗期间，两组患者均无病毒学突破及严重不良反应发生，耐受性和安全性良好。

表2 两组患者肝功能比较（x±s）

3 讨论

乙型肝炎肝硬化早期时多无临床症状出现，进展至失代偿期后可引起继发感染、肝性脑病、脾功能亢进及肝癌等并发症的发生[6]。乙肝病毒DNA高水平表达是疾病进展的重要原因。目前认为高病毒血症可导致肝癌及肝相关死亡的发生风险增高[7]。因此，早期行抗病毒治疗、抑制乙肝病毒的增殖和复制被认为是改善乙型肝炎肝硬化预后的关键[8]。较多研究证实抗病毒治疗能够逆转肝脏纤维化、减轻炎症，延长生存时间[9-10]。还有研究发现，对于乙肝病毒DNA拷贝数未见明显异常的患者，给予抗病毒治疗也是必要的[11]。核苷类似物是治疗乙型肝炎的主要药物，但近年来发现部分核苷类似物存在较高耐药率，且耐药的发生与患者初始病毒载量有关[12]。替诺福韦酯与恩替卡韦被指南推荐为一线口服抗病毒药物，本次研究对两者在乙型肝炎肝硬化患者中的疗效和安全性进行观察。

恩替卡韦对乙肝病毒清除效果显著，罕见耐药，且无肾毒性危害[13]。有研究采用恩替卡韦治疗乙肝病毒肝硬化，治疗48周后病毒转阴率高达58.1%，而ALT复常率达到63.2%，且患者Child-Pugh评分均无明显增高[14]。本次研究中对照组患者治疗48后，ALT复常率为61.36%，病毒学应答为56.82%，与文献报道结果相近。一项随机双盲实验采用恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎，结果发现治疗48周后33.2%的患者Ishak纤维化评分下降1分以上，而在治疗3年后，该占比提升到80%[15]。表明恩替卡韦能够有效逆转肝纤维化，避免肝硬化的发生。本次研究也发现，对照组患者治疗后肝功能及肝脾超声指标均较治疗前显著改善，表明恩替卡韦在乙型肝炎肝硬化中疗效确切。但也有研究发现，恩替卡韦长期服用可导致病毒突变，1年突变率可达20%。3年突变率可达45%，被认为是影响疗效的主要原因[16]。同时，由于乙型肝炎肝硬化患者肝功能代偿能力下降，药物可能加重肝功能损伤，影响远期生存率[17]。本次研究中并无病毒学突破及严重不良反应发生，表明在乙型肝炎肝硬化患者中有着良好安全性。

替诺福韦酯早期被用于艾滋病的抗病毒治疗，近年来被证实对于乙肝病毒也有着较高的抗病毒效率[18]。替诺福韦酯肾毒性小，临床治疗时可给予较大剂量，目前临床推荐剂量为300 mg/d。本次研究中，观察组患者ALT复常率和病毒学应答率分别达到88.88%、91.11%，肝功能及肝脾超声指标也均较治疗前显著改善，证明替诺福韦酯可有效清除乙肝病毒，改善肝功能。一项随机双盲试验也取得了同样结论，在连续治疗48周后患者血清学及病毒学指标均显著改善[19]。此外，该药还具有高耐药基因屏障。一项为期3年的临床观察发现，所有患者均未发生耐药[20]。本次研究中观察组也无病毒学突破及严重不良反应发生，表明替诺福韦酯在乙型肝炎肝硬化中有着较好安全性。对比两种药物治疗效果，替诺福韦酯在治疗效果、肝功能及肝脾超声指标方面均优于恩替卡韦。HBeAg血清学转换是抗病毒治疗的重要目标，表明疾病进展得到有效控制。本次研究中观察组HBeAg血清学转换率显著高于对照组，表明替诺福韦酯的治疗效率优于恩替卡韦。但也有研究发现，在96周时两种药物的HBeAg血清学转换率差异消失[21]。因此该结论有待进一步研究。

综上所述，替诺福韦酯清乙肝病毒清除效果优于恩替卡韦，可有效控制乙型肝炎肝硬化病情进展，安全性好。