肿瘤免疫检查点阻断治疗的进展和行业展望

张一洋

【摘 要】：肿瘤严重危害人类健康，是全球共同面对的公共卫生问题，但传统的治疗手段并没有取得满意的效果。近年来随着肿瘤免疫学的发展，通过调节或恢复患者自身免疫功能以清除或抑制肿瘤病灶的肿瘤免疫治疗方法取得了长足的进步，这其中最受关注的治疗方法之一为免疫检查点阻断治疗，该领域的两名科学家James Allison和本庶佑也于2018年荣获诺贝尔生理学或医学奖。本文系统介绍了免疫点检查点阻断疗法中等多个靶点分子的历程和进展，并对该技术的发展趋势进行了分析和展望。

【关键词】：肿瘤免疫治疗；免疫检查点阻断

【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019（2019）05--01

前言：恶性肿瘤是致死率排名第二的疾病，严重威胁人类健康，而随着人类寿命延长、环境污染等因素，其发病率呈越来越高的趋势。传统的恶性肿瘤治疗手段主要包括手术、化疗和放疗，随着生物学、医学以及相关学科的发展，目前一些新的治疗手段包括免疫治疗（Immunotherapy）、靶向治疗、激素治疗、干细胞移植和精准医疗等陆续应用于临床。在这些新生物医学疗法中，肿瘤免疫治疗受到了最广泛的关注，并在临床上取得了令人惊异的效果，被认为是目前最有可能根治肿瘤的治疗方法【1】。因此该技术被美国《Science》杂志评为2013年度十大科学进展之首，其后该领域相关科学家也陆续荣获诺贝尔生理学或医学奖、拉斯克奖、中植科学奖等著名奖项。

肿瘤免疫治疗的原理和类型

著名免疫学家Paul Ehrlich在上世纪初首次提出机体免疫系统可识别并杀伤肿瘤，随之研究者于1959 年利用小鼠肉瘤排斥试验发现了肿瘤特异性抗原的存在，并证实其可诱导机体产生免疫应答。上世纪70年代研究者正式提出免疫监视理论，即在正常人中，每天自然产生约几十万个癌细胞，但其免疫系统（T细胞等）可通过T细胞表面受体正确识别并杀伤这些癌细胞，因此正常人无肿瘤产生。在大量研究工作基础上，目前该领域普遍认为正常的肿瘤免疫监视包括肿瘤抗原的释放和呈递、效应性T细胞的启动和激活、T细胞向肿瘤组织的迁移和浸润、T细胞对肿瘤细胞的识别和清除等多个环节【1】。

肿瘤免疫治疗的原理就是利用不同的技术手段，重启在肿瘤患者体内失控或失效的免疫循环和监视，从而在患者体内恢复和产生机体正常的抗肿瘤免疫应答，然后利用患者自身的免疫系统和抗肿瘤免疫反应控制与清除肿瘤，或通过向患者输注抗体、细胞因子、免疫效应细胞等外源性的免疫效应物质，在患者体内模拟和重建针对肿瘤细胞的免疫应答进而直接清除肿瘤细胞的治疗方法。根据其作用靶点和原理，肿瘤免疫治疗又可分为免疫检查点（immune checkpoint molecules）阻断治疗、细胞过继免疫治疗、癌症疫苗、治疗性抗体、广谱免疫调节剂等治疗方法或手段。在这些治疗方法中，目前最受瞩目的是免疫检查点阻断治疗和细胞过继免疫治疗。

免疫检查点阻断治疗的发展历程和相关抗体药物

人体的免疫功能在体内受到精密的调控，其过度活化和失活都会导致相关疾病的发生。免疫检查点的概念由2018年诺贝尔生理学或医学奖得主James Allison提出，其功能类似于T细胞的制动系统，通过抑制T细胞的功能而降低免疫系统对自身健康细胞的攻击，从而预防和避免自身免疫性疾病的发生。但反过来免疫检查点分子过度表达或活化，则抑制免疫功能导致机体不能正常清除肿瘤细胞。因此靶向这些免疫检查点分子的抑制剂则可以增强机体的免疫功能，从而抑制肿瘤的病理发生和发展【2】。

最早应用于肿瘤治疗的免疫检查点分子是細胞毒 T 细胞相关抗原 4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）。研究者1994年使用抗体阻断小鼠中CTLA-4和其配体的结合，发现实验小鼠的免疫反应有显著增强；次年另一研究发现CTLA-4基因敲除小鼠会自发出现严重的自身免疫性疾病并迅速死亡，这两项工作均说明CTLA-4具有免疫抑制的功能，而其后的研究进一步证明CTLA-4能够中止激活的T细胞的反应。随之1996年James Allison证明CTLA-4抗体可在小鼠中抑制肿瘤，这也是免疫检查点阻断治疗的起点。但CTLA-4抗体在后期临床试验中表现一般，目前获批上市的只有用于黑色素瘤治疗的Ipilimumab（商品名Yervoy），期间众多开展了临床试验的CTLA-4抗体如Tremelimumab等均因临床表现欠佳而未获批治疗任何癌症。

目前临床上最受关注的免疫检查点分子是程序性死亡受体 1（programmed cell death 1，PD-1）和其配体程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，也称PD-L1）。在肿瘤微环境中肿瘤细胞能够表达和释放PD-L1，其与PD-1结合后会导致PD-1活化并招募酪氨酸磷酸酶，进而抑制T细胞的激活和相关细胞因子的生成【3】。2018年诺贝尔生理学或医学奖的另一位得主本庶佑和华人科学家陈列平均在此领域做出了重要的贡献。目前批准上市的PD-1抗体有默克的pembrolizumab（商品名Keytruda）和BMS的nivolumab（商品名Opdivo），即目前临床表现广受好评的K药和O药，年销售额均

超10亿美金。其中Opdivo的适应症有黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等，Keyruda则主要用于黑色素瘤、非小细胞肺癌和头颈鳞状细胞癌。我国也刚于2018年12月批准国内首个PD-1单抗，即君实开发的针对黑色素瘤的特普瑞利（商品名拓益）。其他国际药物公司和国内公司目前也有多种PD-1抗体已进入临床试验。而目前上市的PD-L1抗体仅有罗氏的Atezolizumab（商品名Tecentriq），其适应症为膀胱癌和非小细胞肺癌，年销售额也已超过了3亿美金。

此外，随着对肿瘤免疫应答机制研究的深入了解，多种免疫检查点分子被陆续发现，如淋巴细胞激活基因-3（lymphocyte activation gene-3， LAG-3）、T细胞免疫球蛋白黏液素3（T cell immuno- globulin mucin-3，TIM-3）、T细胞Ig和ITIM 域 （T cell immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT）、疱疹病毒调节分子（herpesvirus entry mediator，HVEM）、杀伤性免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin-like receptor，KIR）、B和T淋巴细胞负性调节因子（B and T lymphocyte attenuator，BTLA）等。其中部分靶向这些免疫检查点分子的抗体药物已进入临床试验，如LAG-3抗体类有BMS的BMS986016，赛诺菲的REGN3767，诺华的LAG525，TIM-3抗体类有Tesaro的TSR-022和诺华的MBG-453，TIGIT抗体类有Genentech的MTIG7192A，VISTA抗体类有强生的JNJ-61610588，但靶向上述免疫检查点分子的药物目前均还未获批上市。

免疫检查点阻断治疗的发展趋势

虽然目前免疫检查点阻断治疗在临床上已经取得了长足的进步和广泛的瞩目，但尚没有达到根治肿瘤的目的，在今年该技术获得诺贝尔生理学或医学奖后，多位著名科学家如James Allison、本庶佑、陈列平等均对该领域的发展趋势进行了预测，其中本庶佑更是描绘了2050年免疫治疗可以完全治愈多种肿瘤的愿景。但达到这些目标，尚需要基础研究和临床研究的共同努力。总的来说，该技术的发展趋势如下：一，新的更有效的免疫检测点分子的不断发现，如2018年刚发现的干扰素刺激蛋白；二，该技术和其他肿瘤治疗手段的联用，如将PD-1抗体同另一种临床效果得到肯定的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法联用的治疗方案已进入临床实验，而将该技术同常规化疗、精准医疗等治疗手段的联用，已被证实可以获得更优的治疗效果或更低的副作用；三，目前获批上市的免疫检查点阻断治疗药物均为抗体，鉴于抗体药物的昂贵价格，设计和筛选有效的小分子药物是必然的发展趋势，前文提到的干扰素刺激蛋白也是因为其已有临床使用的小分子激动剂而备受瞩目；四，结合纳米载体等新的给药手段以达到更有效的治疗效果和更广阔的适应症是另一个方向的研究趋势，这对于脑胶质瘤等类因为常规抗体不能穿过血脑屏障而无法治疗的肿瘤来说尤为重要。

参考文献

吴 磊，宋国梁，张澄洪。肿瘤免疫疗法现状及热点进展【J】。江苏科技信息2017（17）：27-30

张百红，岳红云。新的免疫检查点分子在肿瘤中的研究进展【J】。癌症进展 2017（15）：1389-1391

殷宏玲，杨卫卫，赵 红，冯 蓉。PD - 1 / PD - L1 抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展【J】。 延安大学学报（医学版）2018（16）：90-94