腹腔镜胃癌手术研究进展

郭建荣，王继亮，李挥力，刘兴华，张涛，谷健，陈科，王国斌

(华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科，湖北 武汉 430022)

随着腹腔镜技术和设备的发展，微创技术在外科手术中的应用愈加广泛，腹腔镜辅助胃癌根治术(laparoscopic-assisted gastrectomy, LAG)在我国得到广泛的开展，尤其是腹腔镜辅助远端胃癌根治术(laparoscopic-assisted distal gastrectomy, LADG)。对于早期胃癌病人(c-stage Ⅰ)，相对于传统开腹远端胃癌根治术(open distal gastrectomy, ODG)，LAG作为一种选择已经在指南中得到支持。然而，其对于进展期胃癌病人(c-stage Ⅱ/Ⅲ)，尽管已经有大型前瞻性研究验证了其相对于传统ODG的短期预后无明显差异，但其远期预后及肿瘤学疗效仍未见报道。

从LAG出现至今，其争议就一直存在。各国，尤其是亚洲相关的临床研究一直没有间断。本文总结了日本、韩国、中国这三个胃癌大国开展的已经结束以及正在进行的微创胃癌手术大型前瞻性临床研究，以阐明当前亚洲微创胃癌手术临床研究现状。

一、胃癌在中国的流行病学现状

胃癌是我国患病率第二高的恶性肿瘤，2018年新发病例456 124例，占所有恶性肿瘤的10.6%，仅次于肺癌(18.1%)。尽管没有日本、韩国发病率高，但基于庞大的人口基数，中国胃癌病人占全球44%以上。虽然胃癌在世界上呈减少倾向，然而随着中国人口老龄化加剧，其发病率有增加倾向。与日本、韩国、美国、德国相比，我国发现的胃癌仅有11.5%为早期胃癌，多数为进展期胃癌。这与我国对于早期胃癌的整体诊断水平不足有关，也是我国胃癌病人死亡率高(占所有因恶性肿瘤死亡人数的14.12%)的主要原因。相对于进展期胃癌和晚期胃癌，早期胃癌的预后更佳，因此提高我国早期胃癌的诊断率有着重大的临床意义。对于早期和局部进展期胃癌，根治性手术仍是最主要的治疗手段。当前主流的胃癌根治术主要包括：传统ODG、LAG、全腹腔镜胃癌根治术(totally laparoscopic gastrectomy, TLG)以及机器人辅助胃癌根治术。

二、微创胃癌手术发展历史

1994年，Kitano教授[1]报道了首例利用腹腔镜完成的1例早期胃癌的远端胃癌根治术。相比于传统开腹手术，腹腔镜有着出血少、恢复快等优势，近年来随着腹腔镜器材与技术的日益进步，该术式在全世界范围内逐渐开展起来。1997年，Goh等[2]首次利用腹腔镜技术治疗进展期胃癌，并且其研究表明腹腔镜胃癌根治术治疗部分进展期胃癌可在保证安全性和无瘤原则的同时，取得良好效果。尽管该研究病人数量非常有限，但这一划时代意义的尝试使腹腔镜胃癌手术由早期胃癌扩展到进展期胃癌。随后，比利时学者Azagra等[3]于1999年首次报道了腹腔镜全胃切除术(laparoscopic-assisted total gastrectomy, LATG)在胃上部肿瘤中应用的可行性。之后LATG以及腹腔镜近端胃切除术(laparoscopic-assisted proximal gastrectomy, LAPG)开始在全世界范围内开始兴起。其后，随着腹腔镜器材与技术的发展，TLG也成为可能。尽管与LAG相比，TLG技术难度更大，但已有部分报道其具有优于LAG的优点：伤口与侵入性更小、肠道功能恢复更快等[4-7]。

1997年，Cadière 等[8]报道了世界上第一台利用机器人操作腹腔镜完成的胆囊切除术，随后在1997年3月至2001年2月期间，该团队又利用机器人完成了抗反流术、输卵管再吻合术等多项手术，标志着机器人手术时代的开启。随后，基于机器人辅助的腹腔镜手术的优势，学者们开始尝试将机器人应用到腹腔镜胃癌根治术中。

三、 亚洲微创胃癌手术临床研究现状

随着时代的发展，微创成为当今以及未来外科的主流，腹腔镜是目前微创技术的核心，从早期胃癌到进展期胃癌，从LADG到LATG再到TLG，腹腔镜技术的发展离不开大型临床研究的理论支持。

(一)目前关于LADG在早期胃癌中的大型临床研究

自Kitano等人1994年报道了第一台腹腔镜辅助胃切除术以来，全世界范围内接受腹腔镜技术治疗的胃癌病人总数逐年增加，尤其是cT1N0(ⅠA期)、cT1N1期(ⅠB期)和cT2N0期(ⅠB期)胃癌病人。当时，日本腹腔镜外科医生建立了LADG D1+胰岛上淋巴结清扫术。尽管技术难度已经解决，但考虑到肿瘤的生物学行为(淋巴结转移、节外扩散、腹膜转移)，人们还是担心LADG的肿瘤学疗效。一些回顾性和小型前瞻性研究报道，LADG比ODG带来更快的排便恢复，更少的疼痛，更短的住院时间和更好的美容效果。然而，这些研究样本量都相对较小，并且标准不一。因此，日本腹腔镜手术研究组(JLSSG)于2007年进行了一项大型回顾性多中心研究，以评估LAG对早期胃癌的短期和远期预后[9]。这项回顾性研究共纳入1 294例接受了腹腔镜胃切除手术的ⅠA期和Ⅱ期胃癌病人(872例男性，422例女性)，其中LADG 1 185例(91.5%), LAPG 54例(4.2%), LATG 55 例(4.3%)。最终结果表明早期胃癌的LAG拥有良好的短期临床结局和远期肿瘤学结果。此外，一些小型随机临床试验(RCT)结果表明LADG术后的并发症率和死亡率与ODG相同甚至更低。然而一些研究还报道LADG较高外科疾病的风险，如吻合口漏，狭窄和胰瘘，系回顾性研究缺乏对照。因此，日本临床肿瘤学组(Japan Clinical Oncology Group, JCOG)的胃癌外科研究小组于2007年开展了一项大型多中心前瞻性Ⅱ期临床研究：A phase Ⅱ study of laparoscopy assisted distal gastrectomy with nodal dissection for clinical stage Ⅰ gastric cancer (代号：JCOG0703)[10](注册号: UMIN000000874)以评估LADG对临床Ⅰ期胃癌的安全性。该研究共纳入170例c-stage ⅠA期与c-stage ⅠB期胃癌病人，随机分为LADG组与ODG组，以吻合口漏或胰瘘的发生率为主要观察指标，总生存率(overall survival rate, OS)、无复发生存期(relapse free survival, RFS)、LADG完成比例；转换为开放手术的比例；不良事件等短期预后指标为次要观察指标。最终结果表明：早期胃癌病人行LAG，其短期预后相比于ODG无明显差异，LAG是可行的、安全的[11]。

为了进一步验证JCOG0703的结论并探讨LADG对ODG远期预后的非劣效性，日本于2009年开展了一项更大型的多中心前瞻性Ⅲ期临床研究：A phase Ⅲ study of laparoscopy assisted versus open distal gastrectomy with nodal dissection for clinical stage Ⅰ gastric cancer (JCOG0912, cSt-I GC LADG P3)[12](注册号: UMIN000003319)。该研究纳入了920例c-stage ⅠA期与c-stage ⅠB期胃癌病人，随机分为LAG组和ODG组，以5年RFS为主要观察指标，5年生存率、生活质量、术后并发症发生率等为次要观察指标。其结果表明：LAG相对于ODG在远期预后亦无明显差别。结合JCOG0703结果共同得出结论：由有资格的外科医生进行的LADG作为c-stage Ⅰ胃癌的治疗手段相对于ODG是同样安全的、非劣性的[13]。JCOG0912可以认为是JCOG0703的延续，该项目主要评价的是LADG的肿瘤学疗效，为的是证明LADG治疗胃癌的合理性，如果不能证明LADG不亚于ODG，那么这项技术就不应该应用到进展期胃癌以及更晚期的胃癌[12]。

2006年，韩国也开始进行一项关于LADG治疗早期胃癌的大型多中心前瞻性Ⅲ期临床研究：Multi-institutional Prospective Randomized Trial on the Assessment of Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer[14](KLASS01: NCT00452751)。该研究纳入了1 415例c-stage ⅠA期与c-stage ⅠB期胃癌病人，随机分为LADG组和ODG组，以5年OS为主要观察节点，同时关注术后并发症的发生率、死亡率、术后免疫反应以及住院费用、生活质量等。在入组342例病人后，Kim等[15]于2010年比较了两组的术后并发症发生率和死亡率，结果表明两组没有明显差异，因此得出结论：LADG相比于ODG治疗早期胃癌是安全的，该项目可以继续进行。该项目将最终有1 416例病人成功入组。Kim等[16]于2016年分析比较了两组的术后短期预后结果，最终得出结论：对于c stage Ⅰ期胃癌病人，LADG是安全的并且与传统ODG相比还具有较低的伤口并发症发生率的优势。2019年，Kim等[17]完成了LADG与ODG的肿瘤学疗效比较：LADG治疗早期胃癌在肿瘤学疗效上与传统ODG无明显差异。

可以看出KLASS01与JCOG0912非常相近，区别是JCOG0912是在JCOG0701评价完LADG的安全性基础上开展的，而KLASS01是直接研究LADG相对于ODG的非劣效性。Kenichi等[12]将两个研究进行了详细对比。日韩两国的这三个大型研究得出一致结论：无论是安全性、术后并发症率以及远期肿瘤学疗效，LADG在治疗进展期胃癌上都不劣于ODG。对于Ⅰ期胃癌病人，LADG可以作为ODG的替代治疗手段。这为外科医生做临床决策时提供了有力的证据。

(二)目前关于LADG在进展期胃癌中的大型临床研究

D2淋巴结清扫被认为是进展期胃癌手术的必要操作，随着LAG及淋巴结清扫技术的改善和手术器械的发展，LAG的淋巴结清扫范围也由D1扩大到D1+甚至D2。然而自腹腔镜技术运用到胃癌根治术以来，关于其技术可行性以及肿瘤安全性是否能达到与传统ODG一样的根治效果一直饱受争议。尽管数个大型Meta分析与回顾性研究已经证明了LADG对进展期胃癌在完成D2淋巴结清扫的可行性方面是等同于ODG[18-20]，但这些研究结果可能受到选择偏倚的影响。为了获得更高层循证医学证据，日本于2010年开展了一项大型多中心前瞻性临床研究：Randomized Controlled Trial to Evaluate Laparoscopic versus Open Surgery for Advanced Gastric Cancer (JLSSG0901: Adv.GC-LAP/OPEN, PⅡ/Ⅲ)[21](注册号: UMIN000003420)。该研究共纳入500例局部进展期胃癌病人，随机分为LADG组与ODG组，Ⅱ期临床以吻合口漏或胰瘘的发生率为主要观察指标，OS、RFS等短期预后指标为次要观察指标。Ⅲ期临床则主要观察RFS等远期预后及肿瘤学疗效为观察指标。目前，已有Ⅱ期临床结果：LADG及D2淋巴结清扫术在治疗进展期胃癌的技术安全性与传统ODG无明显差异。Ⅲ期临床结果预计近期即将公布。

2011年，韩国也开展了一项LADG在局部进展期胃癌的大型多中心前瞻性Ⅲ期临床研究：Efficacy of Laparoscopic Subtotal Gastrectomy with D2Lymph Node Dissection for Locally Advanced Gastric Cancer (KLASS-02-RCT)[22](注册号: NCT01456598)。该项目招募了1 050例局部进展的胃癌病人(cT2-4aN0-1M0)以3年无复发率为主要观察指标，以术后并发症发生率和死亡率、生活质量、术后恢复期情况和总生存率为次要观察指标。目前，关于短期预后，Lee等[23]得出了与JLSSG0901类似的结论：LADG D2根治术治疗局部进展期胃癌相对于ODG在短期预后来看无明显差异，并且，LDAG有着术后并发症更少，病人术后恢复更快，痛苦更少等优势。该研究的远期预后及肿瘤学疗效预计在近期公布。

2012年，我国由南方医科大学李国新教授牵头的CLASS-01研究(腹腔镜和开腹D2根治术治疗局部进展期远端胃癌肿瘤学疗效的多中心、随机、对照临床研究)(www.clinicaltrial.gov NCT01609309)正式开启。2012年9月到 2014年12月期间，1 056例进展期胃癌病人完成入组并随机分为LADG组与ODG组。该项目以3年DFS为主要观察指标，以并发症率、死亡率、3年总生存率、复发类型、术后恢复、炎症与免疫反应为次要观察指标。在2015年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，中国腹腔镜胃肠外科研究(Chinese Laparoscopic Gastrointestinal Surgery Study, CLASS)研究组学术秘书胡彦锋医师向全世界同道报告了CLASS-01研究的中期分析结果：腹腔镜组与开腹组具有相同的手术安全性，支持继续开展该研究。2016年CLASS-01研究的初步结果发表[24]，术后30 d结果显示：腹腔镜组与开腹组病人的术后并发症发生率分别为15.2%、12.9%，手术死亡率分别为0.4%、0，两组上述指标比较差异均无统计学意义；两组受试者按照Clavien-Dindo分级系统对手术并发症严重程度进行比较，结论：差异无统计学意义。最终结论：由具备丰富经验的团队施行腹腔镜远端胃癌D2根治术治疗局部进展期胃癌安全可行。

这些大型前瞻性研究为LADG的应用从早期胃癌推广到进展期胃癌奠定了理论依据，然而新辅助化疗后行LADG作为一种全新的治疗策略，其安全性及有效性有待验证。目前尚无关于新辅助化疗后LADG D2根治术的大型前瞻性临床研究。基于此，我国于2018年开展了一项进展期胃癌新辅助化疗后LADG D2根治术的可行性与安全性分析的前瞻性多中心Ⅱ期临床试验：Laparoscopic D2Distal Gastrectomy Following Neoadjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Gastric Cancers (CLASS-03a)(注册号: NCT03468712)。该项目拟纳入166例cT3-4a、N-/+、M0病人，均行3周期XELOX化疗方案，随后进行LADG D2根治术。该项目以早期手术并发症率、术后30 d死亡率为主要观察指标，以R0切除率、腹腔镜手术完成率以及死亡率为次要观察指标。CLASS03a是单臂Ⅱ期临床研究，探索新辅助化疗后LADG的安全性；其安全性得到临床验证之后将开展Ⅲ期前瞻性多中心随机对照实验CLASS03b，与ODG的远期生存进行比较。该项目目前还在招募中。

(三)目前关于LATG在胃癌中的大型临床研究

相对于LADG，LATG在所有腹腔镜胃癌手术中所占比例较少。一方面是因为胃中上部癌的发病率相对较低，另一方面是因为LATG手术难度大，尤其是对于胃食管结合部癌来说，术后并发症发生率也相对较高。随着微创技术的进步与发展，人们开始尝试将LATG应用到ECG的治疗当中。2008年，Mochiki等[25]进行了一个单中心研究，对比了LATG的可行性以及与ODG在早期胃癌治疗上短期预后的对比，结果表明：短期并发症发生率、淋巴结清除数目、5年生存率，两组均无明显差异，然而LATG出血量相对于ODG更少，病人住院时间更短，他们得出结论：对于合适的病人，LATG是可行的微创治疗手段，并且在早期胃癌的疗效方面与ODG相等。Lee等[26]对比LATG组与LADG组发现：LATG技术可行性上与LAGD无明显差异，但是其术后并发症发生率更高，尤其是吻合口漏的发生率。Kawamura等[27]对比LATG与ODG治疗ECG的短期预后发现：LATG组病人术后疼痛指数更低，术后体温与白细胞计数与C反应蛋白更低，因此得出结论：LATG相比于ODG在治疗早期胃癌上侵入性更低。

为得到更高层次的循证医学证据，2012年，韩国率先进行了关于LATG在早期胃癌治疗上的大型多中心前瞻性Ⅱ期临床试验：Laparoscopy-assisted Total Gastrectomy for Clinical Stage Ⅰ Gastric Cancer (KLASS-03)(注册号: NCT01584336)。该研究共纳入170例近端早期胃癌(c-stageⅠA/ⅠB)病人，行LATG，以30 d内并发症发生率和死亡率为主要观察指标，吻合时间、吻合失败率、吻合口漏发生率、出血等指标为次要观察指标。最终结果表明：LATG相对于ODG在早期胃癌治疗上，其短期预后无明显差异，由经验丰富的外科医生行LATG治疗早期胃癌是可行的[28]。

2015年，日本也开启了一项类似研究：Nonrandomized confirmatory study of laparoscopy assisted total gastrectomy and proximal gastrectomy with nodal dissection for clinical stage Ⅰ gastric cancer (JCOG1401, cSt-Ⅰ GC LATG PG sP3) (注册号: UMIN000017155)。与KLASS-03不同的是，该研究对象还包括了LAPG[29]。该研究聚焦于LATG与LAPG治疗早期胃癌可行性及短期预后，以术后吻合口漏为主要观察指标，目前病人招募已经完成，其结果将于近期公布。

2017年，我国也开展了一项类似研究：Study On Safety of Laparoscopic Total Gastrectomy for Clinical Stage Ⅰ Gastric Cancer (CLASS02-01) (注册号: NCT03007550)[30]。该研究纳入了227例早期胃癌病人，研究对象与观察指标与KLASS03及JCOG1401类似。并且该项目已经完成，其结果即将公布。

2018年，韩国进一步研究LATG在治疗进展期胃癌的可行性与疗效，开展了一项大型多中心Ⅱ期RCT：Multicenter Randomized Controlled Trial for Application of Laparoscopic Total Gastrectomy with Lymph Node Dissection for Gastric Cancer (KLASS-06) (注册号: NCT03385018)。该项目拟纳入772例进展期胃癌病人，以3年RFS为主要观察指标，以并发症发生率、死亡率、总生存率、生活质量等为次要观察指标，以评价LATG对于进展期胃癌的可行性与疗效。

(四)其他微创手术在胃癌治疗中的大型临床研究

达芬奇系统自问世以来逐步应用到胃肠外科、泌尿外科等领域。关于机器人胃切除术(robotic gastrectomy, RG)的研究一直未有中断过，近年来的一系列研究倾向于认为有经验的外科医生行RG手术治疗胃癌是安全可行的[31-34]。2019年，Bobo等[35]通过Meta分析汇总了4 576例胃癌病人，通过TSA分析得出结论：无论短期还是远期预后，RG相对于LAG的疗效上都是相当的，尽管其出血量更多，手术时间更长。2014年，日本开展了一项相关的多中心前瞻性队列研究：Feasibility, safety, effectiveness, and economical efficiency of robotic gastrectomy for resectable gastric cancer: a multi-institutional historically controlled prospective cohort study(注册号: UMIN000015388)，以阐明RG治疗可切除胃癌的可行性、安全性、有效性和经济效益。这项研究拟招募330例c-stageⅠ/Ⅱ期胃癌病人，以术后并发症发生率为主要观察指标，其研究的结果可能对RG的未来发展方向起着决定性作用。

此外韩国正在进行一项对比腹腔镜保留幽门胃切除术(laparoscopic pylorus preserving gastrectomy, LPPG)与LATG在早期胃癌治疗上的差异：Multicenter Randomized Controlled Trial Comparing Laparoscopic Pylorus Preserving Gastrectomy Versus Laparoscopic Distal Gastrectomy for the Middle Third Early Gastric Cancer(KLASS-04) (注册号: NCT02595086)。该项目拟招募256例早期胃癌(肿块位置距幽门5 cm以上)病人，以倾倒综合征发生率为主要观察指标比较LPPG与LDG的差异。另一个KLASS系列则重点比较了LAPG与LATG的差异：Multicenter Prospective Randomized Controlled Trial of Comparing Laparoscopic Proximal Gastrectomy and Laparoscopic Total Gastrectomy for Upper Third Early Gastric Cancer(KLASS-05) (注册号: NCT02892643)。该项目拟招募138例早期近端胃癌病人，主要观察指标为术后血红蛋白的变化、2年维生素B12的累积补充量。次要观察指标为术后并发症发生率、生活质量、反流性食管炎、2年RFS和2年OS。

值得注意的是，中韩两国于2018年共同合作开展了一个项目：A Multicenter Randomized Controlled Trial Comparing the Quality of Life Between Laparoscopy-assisted Distal Gastrectomy and Totally Laparoscopic Distal Gastrectomy for Gastric cancer_KLASS 07 (CKLASS01) (Korea-China Collaborated Study) (注册号: NCT03393182)。该项目研究拟招募442例中韩两国胃癌病人，以术后30 d并发症发生率及并发症为主要观察指标，以术后生活质量为次要观察指标，将为TLDG与LADG在治疗GC的非劣性及其他疗效上提供高级别的循证医学证据。

四、总结与展望

通过以上大型多中心前瞻性研究我们可以得出结论：对于早期胃癌, LADG无论是短期预后(并发症发生率、存活率、死亡率等)还是远期预后及肿瘤学疗效都不劣于ODG，并且有疼痛少、恢复快，出血量少等优势。对于进展期胃癌，LADG的可行性与安全性与ODG相当，短期预后与ODG无明显差距，远期预后及肿瘤学疗效结果近期即将公布。LATG对于胃癌的治疗，在可行性与安全性上与ODG相当，短期预后亦无明显差距，远期预后及肿瘤学疗效尚未定论。对于Ⅰ期胃癌病人，LADG已成为可以替代ODG的治疗选择。对于进展期胃癌，则需要等JLSSG0901、KLASS02等研究结果才能明确。

值得关注的是，以上所有结论的前提是无论LADG还是LATG，都必须要由有经验的外科医生及团队操作才能保证安全性和疗效。腹腔镜作为一种微创手术方式治疗胃癌上必然有它的优势，但是只有经过严格训练的外科医生才能使病人受益。为了使LAG规范化，日本内镜外科协会(Japan Society for Endoscopic Surgery, JSES)制定了一套内镜手术技巧资格认证系统[36-37]。Mori等[36]研究发现通过该系统认证的外科医生术后并发症明显低于未通过者，可见LAG的规范化对于胃癌治疗的重要性。并且，一个有条件、有经验的团队也是影响手术效果的重要因素，我们所提倡的规范化不仅是手术程序的规范化，还有整个治疗过程的规范化；不仅是主刀医生的规范化，更是整个团队的规范化。更为重要的是，我们要根据病人具体情况选择，不能盲目使用腹腔镜。Yu等[19]根据CLASS01项目资料分析得出年龄≥65岁、伴有一种及以上并发疾病的病人行LAG术后并发症率更高。Kim等[38]建立了LAG的纳入标准，且病人ASA评分不能低于3分，主刀医生应具有50例以上LAG经验。

比较中日韩三国的这些大型临床研究我们可以发现，所有的研究都是为了解决人们对微创(腹腔镜)技术治疗胃癌的疑虑，因为胃癌的生物学特性与其他肿瘤不完全相同，而腹腔镜的操作空间小，视野窄，术者操作过程中无法触摸肿块，其能否达到ODG的肿瘤学疗效需要高级别的循证医学证据来证明。无论是日本的JCOG系列、韩国的KLASS系列还是中国的CLASS系列，都是遵循从手术安全性到手术短期疗效(并发症发生率)最后到肿瘤学疗效层层递进，每一步都通过大型前瞻性多中心临床试验来证明LAG的非劣效性。尽管腹腔镜只是治疗手段，但其微创的优势可以给病人带来更大的获益，如果能保证肿瘤学疗效的同时，减轻病人痛苦，缩短住院时间，改善病人生活质量，使医疗资源得到最大的利用，这具有重大的医学意义与社会价值。同时，这些大型临床研究为我们带来临床决策证据的同时，还对诸如LADG、LATG、TLG等手术方式的适应证、操作方法进行了规范化，有着相当大的学习价值。无论是开腹还是腹腔镜，胃癌手术的安全性与根治性是我们的最终目的。当前，我们迫切需要的是建立一套适合中国医师腹腔镜手术标准化培训机制，保证手术规范化、治疗规范化以及团队规范化。同时，我们更需要CLASS系列的临床研究，这些研究结果为胃癌的规范化治疗指引着方向，并奠定坚实的基础。