胰腺切除术、胰管引流术及二者联合治疗胰管结石的疗效和预后分析

徐正荣 弓毅 杨佳丽 王槐志 别平

陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院全军肝胆外科研究所 中国人民解放军西南肝胆外科医院，重庆 400038

胰管结石是慢性胰腺炎(CP)的一种继发性病变或典型表现[1-3]，约50% CP患者合并胰管结石[4]，90% CP患者病程进展中出现胰腺钙化[5]。胰管结石被认为是诊断CP最可靠的标准之一[6]。CP合并胰管结石的治疗目的是缓解疼痛、控制并发症、延缓胰腺功能的丧失和改善患者生存质量，其中缓解疼痛和控制并发症为主要目的。近年来越来越多指南及文献报道推荐采用体外震波碎石、逆行胆胰管造影取石或镜下碎石作为胰管结石的首选治疗方案[7-14]，但也有研究显示，外科手术治疗胰管结石更具优势[15]。本研究通过回顾性分析行外科手术治疗的CP合并胰管结石患者的临床资料，总结不同类型的外科手术治疗胰管结石的疗效。

资料与方法

一、一般资料与分组

回顾性分析2008年1月至2017年6月间陆军军医大学附属西南医院肝胆外科行手术治疗的296例CP合并胰管结石患者的临床资料，按CP诊治指南[16]中的手术方式分为胰腺切除组(切除组)162例、胰管引流组(引流组)104例和胰腺切除+胰管引流联合手术组(联合组)30例。纳入标准：(1)术前影像学检查和手术诊断胰管结石成立，可合并CP其他并发症；(2)符合胰管结石手术治疗指征，无手术禁忌证；(3)可包括因病情特殊而扩大联合肝脏、脾脏等邻近脏器切除以及术中诊断癌变后行淋巴结清扫。排除标准：(1)术前病理确诊手术切除区域内组织癌变；(2)术中补充诊断恶性肿瘤后改行姑息手术或仅活检术。220例患者行术后病理检查，确诊为胰管结石合并癌前病变26例(PanINs 23例，MCNs 2例，IPMN 1例)，结石附近合并恶性肿瘤11例(胰腺癌6例，壶腹周围癌5例)，其余183例均以慢性炎症改变为主。

二、治疗方法

296例患者根据病情需要行胰腺(部分或全部)切除术、胰管引流术或二者相联合的手术方式。切除组包括胰十二指肠切除术(PD)72例、保留幽门的胰十二指肠切除术(PPPD)68例、保留十二指肠的全胰头切除术(DPPHTR)11例、胰体尾部切除术10例以及全胰十二指肠切除术1例；引流组包括胰管切开取石+胰管-空肠侧侧吻合术(Partington术)104例；联合组包括保留十二指肠的胰头切除术(Beger术)14例、Frey术14例以及胰体尾部切除联合Partington术2例。

三、观察指标

1．临床特征指标：主要包括CP病程、影像学特征(结石大小、结石类型、胰腺是否萎缩、胰头是否肿大、胆总管是否扩张或受压、是否合并其他并发症)、CP分期、术前实验室检查、术前体重、胰腺内外分泌功能不全表现(ⅢC型糖尿病[1]、脂肪泻等)。结石类型分为Ⅰ型(胰头部胰管结石为主型)、Ⅱ型(体尾部胰管结石为主型)、Ⅲ型(结石位于头部和体尾部，甚至充满整个主或副胰管)、Ⅳ型(广泛分支胰管结石为主型或广泛密集的胰腺钙化)。以结石长径和横径的均值代表结石直径，以直径四分位数(P25=7.0 mm，P75=13.0 mm)为界限分为大结石(直径≥13.0 mm)、中等结石(7.0 mm≤直径<13.0 mm)和小结石(直径<7.0 mm)。胰腺明显萎缩的标准依据影像学测量其胰腺实质前后径，取测量值的上四分位数(P75=7 mm)为临界值，即胰腺实质厚度<7 mm时定义为胰腺明显萎缩。CP病程依据患者住院病历中反复腹痛的月数。CP分期和并发症参照CP诊治指南(2014版)标准[10]。

2．疗效和预后指标：(1)近期疗效指标包括手术时间、术中出血量、术后住院时间、术后残留结石发生率、术后并发症发生率、并发症再手术、并发症相关死亡、术后疼痛缓解率；术后残留结石定义为术后2个月内通过影像学检查或初次手术中证实存在主或副胰管结石残留，不包括分支胰管的微小结石和钙化；术后疼痛缓解指出院时患者无CP或胰管结石所引起的腹痛症状。(2)远期疗效指标包括术后疼痛复发率、结石复发再手术率、术后胰腺内外分泌功能状况、术后体重恢复和生活质量，术后无疼痛复发的生存期和生存率。术后疼痛复发指出院后再次出现CP腹痛症状，术后无疼痛复发即术后疼痛长期缓解。生活质量采用QOL访谈法从精神状态、工作和生活能力恢复3方面对患者进行随访并予以良好、一般或差的分级评价。随访中所指的术后长期吸烟或饮酒分别指患者完全恢复正常饮食后存在连续3个月以上、平均每天吸烟至少1支或平均每周饮酒至少1次。

四、统计学处理

结 果

一、不同手术方式的3组患者一般临床特征比较

3组患者中，男性占比以切除组最高，胰腺外分泌功能不全发生率以引流组最高，3组间差异均有统计学意义，而3组间年龄、体重指数、CP病程月数、CP分期、术前血生化指标、体重减轻程度和胰腺内分泌功能不全发生率的差异均无统计学意义(表1)。

二、不同手术方式的3组患者影像学特征比较

296例患者中，切除组和联合组均以Ⅰ型胰管结石为主(80.2%、70.0%)，引流组则以Ⅲ型胰管结石为主(46.2%)。切除组中等结石较多(51.8%)，大结石较少(19.7%)，而引流组中等及大结石较多(80.8%)，3组间结石类型及大小的差异均有统计学意义。胰腺明显萎缩者以引流组最多(51.0%)，胰头肿大、胆总管扩张或受压、合并胰腺及周围脏器其他并发症者均以切除组最多，差异均有统计学意义(表2)。

三、近期疗效分析

296例患者中除11例自动出院外，其余285例出院时评估其手术后疼痛缓解率为99.3%，3组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。与其余2组比较，引流组的手术时间更短、术中出血量更少、术后住院时间更短及术后总的并发症发生率更低，但术后残留结石发生率最高，差异均有统计学意义(表3)。与联合组比较，切除组的手术时间长，差异有统计学意义(Z=-3.021，P=0.003)，而术中出血量(Z=-1.820，P=0.069)、术后住院时间(Z=-0.341，P=0.733)及术后总的并发症发生率(χ2=0.153，P=0.696)的差异均无统计学意义(表3)。在并发症种类方面，引流组的腹腔感染发生率最低，联合组的胰瘘发生率最高，差异均有统计学意义(P值均<0.05)；而3组间消化道功能障碍、腹腔出血、器官功能衰竭、胆瘘等发生率的差异均无统计学意义(表3)。

表1296例CP合并胰管结石患者临床特征比较(例)

临床特征切除组(162例)引流组(104例)联合组(30例)χ2值P值男/女132/3067/3720/1010.5060.005年龄(岁)0.7050.703 <3735297 37～53885116 >5339247体重指数(kg/m2)0.8100.667 <18.531176 18.5～24.01117923 >24.02081CP病程(月)0.6240.732 <6543412 6～2430195 25～6038247 >6040276CP分期5.8970.052 早期340 进展期493617 并发症期54268 终末期56385肿瘤标志物升高a44(143)18(82)4(20)2.5920.274 白细胞或中性粒细胞 升高242595.7140.057血淀粉酶升高452192.3100.315 谷丙转氨酶或谷草转 氨酶≥80 IU/L331831.9190.383 总胆红素≥34 mmol/L21722.8180.244血清白蛋白≤35 g/L141331.1190.581术前体重减轻≥5 kg251931.0880.564胰腺内分泌功能不全553345.0550.080 胰腺外分泌功能不全71629.5170.007

注：a指CA19-9、CA125和CEA 3项中任1项升高，括弧内数字为检测的总例数

表2 296例CP合并胰管结石患者影像学特征比较

注：a并发症包括胰腺囊肿，压迫十二指肠、门静脉或脾静脉及胰源性门脉高压症，疑似癌肿病灶等

四、远期疗效分析

随访至2017年12月1日，失访55例，随访241例(81.4%)，其中存活213例，死亡28例。死亡原因为手术并发症相关死亡7例，因患其他部位肿瘤、意外猝死等原因死亡8例，胰管结石并发癌变死亡13例，其中手术确诊癌变的死亡9例，术后迟发性癌变的死亡4例，该4例中引流组2例、联合组1例、切除组1例(合并胰腺黏液性囊腺瘤)。

存活的213例患者中1例并发十二指肠乳头癌肝转移，故对其余212例存活且无并发癌变的胰管结石患者进行预后分析。212例的中位随访时间为28个月(1～115个月)，随访60个月以上者占22.6%。3组间术后疼痛复发率、胰管结石复发再手术率、术后胰腺功能恢复、体重增加及生活质量情况的差异均无统计学意义(表4)。

五、影响胰管结石术后无疼痛复发生存期的因素分析

212例患者术后1、3、5年的无疼痛复发生存率分别为89.0%、79.2%和68.9%(图1)。CP病程≥5年、术后长期饮酒是影响术后无疼痛复发生存期的危险因素，但手术方式不影响无疼痛复发的生存期(表5)。

logistic多因素分析结果显示CP病程≥5年(HR=2.113，95%CI1.160～3.848，P=0.014)、术后长期饮酒(HR=1.971，95%CI1.073～3.620，P=0.029)均是影响胰管结石术后无疼痛复发生存期的独立危险因素。

讨 论

尽管目前胰管结石可采取体外震波碎石或内镜等微创的治疗方法，但手术仍然是治疗胰管结石的重要手段，尤其对于主胰管狭窄、合并胰腺及周围脏器并发症、可疑癌变以及其他治疗手段失败的胰管结石患者，因此外科治疗CP合并胰管结石应该注重手术策略的个体化[17-18]。CP的手术治疗分为减压引流术、胰腺部分切除术、全胰切除术[19-24]。2017年CP国际共识指南工作组制定的CP疼痛指南[7]中推荐，外科手术治疗可根据胰腺形态学改变和既往疼痛处理情况，选择行胰腺(部分)切除术、胰管减压引流术或二者相联合的手术方式来缓解疼痛。外科手术治疗远期疗效存在变数，但有报道治疗成功率可高达80%，而全胰切除术作为治疗CP的新兴术式具有一定前景但还需更多的临床研究证实。此外，日本的一项研究发现，接受手术治疗的CP患者胰腺癌发生率显著降低[25]。笔者[26]同期对胰管结石周围并发恶性肿瘤患者与无癌变的胰管结石患者进行回顾性病例对照研究，结果显示肿瘤标志物CA19-9、CA125或CEA中至少一项升高、胰腺实质明显萎缩和胆总管扩张或受压可能是胰管结石并发癌变的高危信号，具备这些临床特征的胰管结石患者更建议早期手术干预。

表3 296例CP合并胰管结石患者术后近期疗效指标比较

注：a术后疼痛缓解率因11例自动出院，以总数285例计算

表4存活且无癌变的212例CP合并胰管结石患者术后远期疗效指标比较(例)

预后指标切除组(127例)引流组(66例)联合组(19例)χ2值P值术后疼痛复发261740.7700.694术后结石复发再手术2425.3290.061术后胰腺内分泌功能0.1540.926 改善1062 稳定1045114 下降1393术后胰腺外分泌功能0.1110.946 改善1782 稳定1075617 下降320术后体重情况0.1560.925 增加924613 稳定26165 下降941术后生活质量1.6580.437 良好1065618 一般1771 差430

图1 胰管结石术后无疼痛复发患者的生存曲线

临床因素例数生存期[月,均数(范围)]χ2值P值性别0.0170.897 男16585.2(77.1～93.4) 女4767.8(58.3～77.3)年龄(岁)0.2870.866 <375285.9(73.5～98.4) 37～5311681.9(71.5～92.3) >534486.0(72.3～99.6)体重指数(kg/m2)0.6380.727 <18.53680.4(61.9～98.8) 18.5～24.015286.4(78.3～94.6) >24.02456.5(43.8～69.2)CP病程(年)9.7390.002 <515488.8(81.4～96.2) ≥55868.1(52.4～83.9)CP分期3.2190.359 早期631.0(20.2～41.8) 进展期7486.3(75.8～96.7) 并发症期6580.4(67.2～93.5) 终末期6784.3(72.5～96.2)胰腺内分泌功能不全0.0280.867 否14784.3(75.6～93.1) 是6584.3(72.4～96.1)结石分型3.0300.387 Ⅰ型14788.6(80.2～97.0) Ⅱ型970.2(41.2～99.3) Ⅲ型4877.3(61.5～93.1) Ⅳ型848.7(27.5～70.0)胰腺明显萎缩0.2530.615 否13484.5(75.3～93.6) 是7883.1(71.8～94.5)手术方式0.3200.852 切除术12783.3(74.0～92.7) 引流术6682.7(70.0～95.4) 联合术1985.6(67.2～104.0)术后长期吸烟1.7600.185 否14679.2(70.6～87.9) 是6691.0(79.2～102.8)术后长期饮酒8.4810.004 否17387.3(79.9～94.8) 是3967.7(52.1～83.2)

本研究3组手术病例的临床特征各具特点，手术策略主要根据其特征的不同而采取个体化原则。首先，手术方式的选择与结石的分布类型有关，65.7%(130/198)的Ⅰ型胰管结石患者行胰腺切除术，64.9%(48/74)的Ⅲ型患者行胰管引流术；Ⅱ型和Ⅳ型患者主要采取胰腺切除术或胰管引流术。其次，手术方式的选择还与结石大小有关，一般情况下主胰管结石越大，胰管梗阻扩张越明显，更便于行胰管引流术。另外，术式的选择还与胰腺及周围脏器形态改变有关，合并胰头肿大、胆总管扩张或受压以及合并胰腺及周围脏器并发症时往往采取切除术。此外，胰管结石是否合并癌变及癌前病变也是手术决策的重要依据，合并癌变或癌前病变者均应首选胰腺切除术。胰腺明显萎缩者过去常采取胰管引流术，但胰腺明显萎缩可能是胰管结石并发癌变的高危信号，需综合其他临床因素进行癌变评估后再谨慎选择行胰管引流术。从过去10年术式选择中，笔者的经验是Ⅰ型胰管结石以采取胰腺切除术为主，尤其对合并胰头肿大或合并胰腺及周围脏器并发症者更适合采取切除术；Ⅲ型胰管结石且结石相对较大、胰管明显扩张者往往采取胰管引流术式，若合并胰腺明显萎缩者、且出现肿瘤标志物升高或合并胆总管受压或扩张等危险信号时，更建议行胰腺组织部分切除术或联合术式，并对胰头组织进行快速冷冻病理检查，术中尽量取尽主胰管结石，从而避免因行引流术而可能漏诊癌变。Ⅱ、Ⅳ型胰管结石则灵活选择胰腺切除术或胰管引流术。

在外科疗效方面，两项RCT研究[27-28]对内镜与手术治疗以控制CP疼痛的疗效进行了对比，结果显示手术治疗的疼痛缓解更加有效持久、治疗成功率更高、手术(或内镜)取石的次数更少、生活质量更高。手术并不增加住院期间并发症发生率和病死率，在胰腺功能保护方面与内镜治疗无明显差异，且无梗阻复发。相反有大约一半(47%)的首选内镜治疗的患者后续治疗被迫转为外科手术治疗，疗效降低[15]。动物实验研究[25]证实，胰管梗阻的外科引流显著改善了CP组织学分级和外分泌功能；临床研究证实，胰胆管引流术延迟了功能性损伤，阻止了胰腺炎的进展，表明通过外科引流或切除炎症胰腺组织不但缓解胰腺炎症，且可以预防胰腺损伤，进而减缓胰腺癌的进展。本研究显示，外科治疗胰管结石及缓解疼痛方面安全有效，总体术后疼痛缓解明显，长期随访后发现疼痛复发的患者大都也可采取非手术治疗缓解症状，再手术率低。胰腺切除术、胰管引流术和联合手术之间相比，疼痛缓解率、远期疗效和预后基本一致；胰腺切除术的优势更多体现在能够切除部分胰腺组织，解除胰管狭窄，既可缓解疼痛，又能早期预防胰头部位反复炎症刺激后癌变的发生。胰管引流术相对简单，近期疗效方面优势明显，但残留结石发生率较高，理论上发生二次手术和术后疼痛复发的概率相对更大，也提示在选择行胰管引流术时尽可能做到取尽主胰管结石，必要时术中在超声引导下取石。联合手术的优势在于既能切除胰头相对炎症严重的胰腺组织，同时又便于取净胰体尾部的结石，对于合并胰头部主胰管狭窄或其他形态改变的Ⅲ型胰管结石尤其适用，且术后生存质量明显提高。本研究结果显示，术前CP病程≥5年、术后长期饮酒是影响胰管结石术后疼痛复发的独立危险因素，因此术后健康指导和随访中应该加强对戒烟戒酒的宣教和督促，尤其是CP病程较长的患者应更加注意。

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