地塞米松玻璃体植入剂应用进展

赵宏锟，吴 敏，李云琴

0引言

地塞米松玻璃体植入剂(dexamethasone intravitreal implant，DEX)是一种可生物降解的缓释植入物，装载地塞米松0.7mg，经扁平部植入玻璃体腔后可在眼内持续释放长达6mo。各种类型的黄斑水肿(macular edema, ME)都与炎症因子关系密切，地塞米松具有强大的抗炎作用，在眼内可阻断各种炎症介质的释放、降低血管通透性、稳定血-视网膜屏障从而缓解ME。2009年美国食品药品管理局(FDA)首次批准DEX用于视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion, RVO)继发ME的治疗，2017年DEX在欧洲被批准用于治疗RVO-ME、糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)和非感染性葡萄膜炎(non-infectious uveitis,NIU)。现如今DEX已进入我国但临床应用尚未普遍开展，本文综述了DEX的重大临床试验结果及其应用进展和安全性，希望能给临床上DEX的应用提供一些参考。

1 RVO-ME

1.1 GENEVA研究GENEVA是评价DEX治疗RVO-ME最大的随机、双盲、多中心对照试验，研究纳入1267例RVO-ME患者随机分入DEX 0.7mg组(427例)，DEX 0.35mg组(414例)和假注组(426例)。注药后6mo，0.7mg组和0.35mg组最佳矫正视力(best-corrected visual acuity，BCVA)提高≥15个字符所需的时间明显短于假注组。0.7mg组、0.35mg组、假注组分别有41%、40%、23%的患者BCVA提高≥15个字符，分别有36.3%、34.1%、15.6%的患者中央视网膜厚度(central retinal thickness，CRT)≤250μm。共有1 196例患者完成前6mo的双盲试验，997例患者继续参加Ⅱ期公开标签试验。Ⅱ期试验中当患者的BCVA<84个字符或CRT>250μm时接受第2针DEX 0.7mg注药，有99%的患者需要重复注药。第2次注药后结果和第1次类似，各个组的BCVA提高在第60d到达峰值，较基线约提高10个字符。第二次注药后0.7mg组有32%的患者BCVA较基线提高≥15个字符，0.35/0.7mg组和假注/0.7mg组分别有55%、46%的患者BCVA较基线提高≥10个字符[1-2]。整体而言，DEX组比起假注组BCVA提高更显著。值得注意的是，两次注药后BCVA提高、CRT下降和眼压升高的峰值都出现在注药后60d，此后呈缓慢下降趋势。

1.2我国的多中心研究同仁眼科中心、中山眼科中心等单位主导的为期8mo的随机、双盲、假注对照、多中心Ⅲ期临床试验[3]，研究将RVO-ME患者随机分入DEX组(129例)和假注组(130例)，主要评价指标为BCVA和CRT改变。治疗后6mo，DEX组BCVA较基线提高≥15个字符所需时间短于假注组。治疗后第2mo出现峰值时，DEX组和假注组分别有34.9%、11.5%的患者BCVA较基线提高≥15个字符，此时BCVA较基线分别提高10.6、1.7个字符，CRT较基线分别下降407、62μm。主要不良事件为眼压升高，均可通过局部降眼压药物控制。该研究认为DEX治疗中国RVO-ME患者有良好的安全性和显著的疗效，单次植入可以获得3～4mo的视力和解剖结构改善。

1.3与抗血管内皮生长因子(VEGF)药物的比较COMRADE-B研究是对比雷珠单抗3+PRN(pro re nata，PRN)方案和1针DEX治疗视网膜分支静脉阻塞继发ME(BRVO-ME)的头对头研究，结果显示两种方案前3mo BCVA改变无统计学差异，但第6mo雷珠单抗组BCVA获益明显高于DEX组，分别是17.3和9.2个字符[4]。COMRADE-C研究采用相同方案对比两药治疗视网膜中央静脉阻塞继发ME(CRVO-ME)，从第3mo开始雷珠单抗组BCVA获益明显高于DEX组，第6mo两组BCVA获益分别为12.86和2.96个字符，雷珠单抗组平均注药4.52针[5]。

许妮等[6]和Gao 等[7]的Meta分析结果相似，都认为抗VEGF药物比起DEX治疗RVO-ME有更显著的疗效，且DEX更容易导致眼压升高和白内障。Gao等[7]的Meta分析认为抗VEGF药物治疗RVO-ME和DEX相比BCVA获益平均高10.59个字符，CRT下降平均高86.71μm，但DEX注药次数更少。

2 DME

2.1 MEAD研究为期3a的MEAD研究共纳入1048例DME患者，主要纳入标准为20/20010%)。患者被随机分入DEX 0.7mg组、DEX 0.35mg组和假注组。所有患者第1a每1.5mo随访一次，第2a和第3a每3mo随访一次。重复注药标准是持续性ME且CRT≥225μm，重复注药间隔不少于6mo。3a的随访中，DEX 0.7mg组、DEX 0.35mg组和假注组平均注药次数分别为4.1、4.4、3.3针，分别有22.2%、18.4%、12.0%的患者BCVA较基线提高≥15个字符，CRT较基线分别下降111.6、107.9、41.9μm[8]。尽管治疗第1a后BCVA的提高被白内障进展干扰，DEX组仍然表现出显著的视力获益和长期的安全性。

2.2与抗VEGF药物比较的Meta分析Kodjikian 等[9]的Meta分析纳入了6842例抗VEGF治疗和1703例DEX治疗的DME患者，结果显示两种治疗方案最终BCVA相似，分别为62.0、61.2个字符。抗VEGF组患者在平均15.6mo的随访中BCVA提高4.7个字符，平均注药5.8针， DEX组患者在平均10.3mo的随访中BCVA提高9.6个字符，平均注药1.6针。研究提到DEX组BCVA获益更多可能和其基线BCVA较差有关。He 等[10]的Meta分析纳入521眼，结果示DEX组比起抗VEGF组有更多解剖学上的获益，但两种方案最终BCVA相似，解剖学上的获益没有转换成视力获益可能和白内障进展有关。两种方案严重不良事件发生率无统计学差异，但DEX组眼压升高和白内障的发生率更高。研究认为DEX在特定的DME患者中可作为首选药物，如人工晶状体眼或不愿意频繁注药的患者。

Khan等[11]分析了应用DEX治疗接受抗VEGF治疗后无应答的难治性DME患者的疗效，研究纳入15个研究中共3859例DME患者。结果显示，接受过至少6针抗VEGF治疗的难治性DME患者在接受DEX治疗后第6mo，BCVA平均提高4行或20个字符。研究提示DEX治疗对抗VEGF药物无应答的DME患者疗效显著。

3 NIU及其他

3.1 NIUHURON研究是第一个探索DEX治疗前部或中间NIU的前瞻性随机对照研究。在为期26wk的试验中，0.7mg组、0.35mg组、假注组第8wk玻璃体混浊缓解的比例分别是47%、36%、12%，CRT第8wk较基线分别下降99.4、91.0、12.4μm。两个治疗组BCVA提高≥15个字符的比例明显高于假注组，第26wk，0.7mg组和假注组BCVA分别提高11.1、3.4个字符。研究认为1针DEX治疗前部或中间NIU可有效缓解眼内炎症反应并提高视力，这种疗效可以持续6mo[12]。另有多个研究证实了DEX治疗各种类型NIU-ME的疗效和安全性[13-17]，其中Pohlmann等[15]的研究纳入109眼并且有44%的患眼接受了3次以上治疗，研究认为长期应用DEX治疗NIU是安全的。

患NIU的儿童相对少见，但儿童在长期的糖皮质激素治疗中更容易发生骨质疏松、生长发育迟缓、免疫力下降等并发症。Sella等[18]的研究纳入对常规葡萄膜炎治疗反应不佳的患儿10例14眼，年龄6.5～15岁。研究结果示有86%的患眼视力提高，93%的患眼炎症反应减轻，治疗后第1～3mo所有患眼ME都有所减轻，第3～6mo有5个患儿因为ME加重接受重复注药。研究认为1针或多针DEX治疗儿童NIU安全有效，但药物作用时间有限。

3.2视网膜毛细血管扩张及Coats病Sandali 等[19]和Lout等[20]报道了2例DEX治疗先天性黄斑区毛细血管扩张症继发ME的病例，2例患者均接受过贝伐单抗治疗且疗效不佳。 Lout的病例接受DEX治疗后CRT明显下降但BCVA未见明显改善。Sandali的病例接受DEX治疗后第2mo BCVA由0.4上升至1.0，治疗后第8mo BCVA下降但在接受第2针治疗后再次稳定至1.0，ME也完全缓解。近年来认为Coats病早期改变以视网膜毛细血管扩张为主，视网膜内和视网膜下的渗出是血管结构异常(视网膜毛细血管扩张)的结果[21]。多个研究报道了DEX治疗Coats病的疗效[22-23]，其中Martínez-Castillo 等[23]报道患者接受DEX治疗后ME缓解，BCVA由20/200提高至20/25。

3.3湿性年龄相关性黄斑变性湿性年龄相关性黄斑变性(nARMD)的发病机制是多因素的，除VEGF外还有炎症因素和氧化应激起作用。LuceDex的研究对比初始1针DEX联合雷珠单抗和单纯雷珠单抗治疗nARMD的疗效，结果示联合治疗有更好的视力预后并可以减少注药次数，但二者CRT变化无明显差异[24]。

3.4欧文-加斯综合征欧文-加斯综合征(Irvine-Gass syndrome)又称前玻璃体综合征，常见于白内障摘除术后或YAG后囊切开术后，玻璃体前界膜破裂并发ME，常规治疗为局部使用甾体或非甾体抗炎药。多个研究结果示欧文-加斯综合征患者接受1针DEX治疗后6mo的随访期内，BCVA和CRT都有显著改善[25-27]。

3.5其他DEX治疗放射性黄斑病变[28]、视网膜色素变性[29]及玻璃体切割术后[30]或巩膜外扣压术后[31]继发ME也都有见报道， DEX在这些疾病的治疗中都展现出一定的价值。我们大胆的推测DEX对所有非感染性的眼内炎性疾病都可能起到一定的治疗作用，但是这方面的研究较少且属于非标签应用，尚需谨慎。

4安全性

GENEVA研究中发生率排前六的不良事件分别是结膜出血、眼痛、结膜充血、黄斑病变、高眼压、白内障，和假注组相比只有高眼压具有统计学差异，但从第2次DEX 0.7mg注药开始，治疗组白内障的发生率明显高于假注组[1-2]。0.7mg组在第1次和第2次注药后分别有12.6%和15.4%的患者眼压较基线升高≥10mmHg，有25.5%的患者需要局部应用降眼压药物控制眼压，其中有14例患者需要用激光或手术控制眼压。第12mo，接受2次DEX 0.7mg注药的有晶状体眼患者有90例(29.8%)白内障进展，有4例(1.3%)接受了白内障手术，而假注/0.7mg组只有5例(5.7%)白内障进展，1例(1.1%)接受手术。

MEAD研究中白内障和眼压升高仍然是最主要的不良事件。3a的随访期内，0.7mg组、0.35mg组、假注组白内障相关的不良事件发生率分别为67.9%、64.1%、20.4%，其中分别有59.2%、52.3%、7.2%的患者接受了白内障手术。2个治疗组都有约1/3的患者眼压升高，眼压的升高通常可以通过局部药物控制，只有0.7mg组的2例(0.6%)和0.35mg组的1例(0.3%)患者需要行小梁切除术[8]。

无论和假注组还是抗VEGF药物相比，DEX治疗中眼压升高和白内障的发生率都更高。眼压升高多可以通过局部应用降眼压药物控制，白内障的进展和注药次数呈显著的正相关。总体来看，DEX的长期应用是安全的，但在随访中需要密切的监测眼压，另外，多次注药后白内障手术可能难以避免。

5小结

DEX主要的适应证有RVO-ME、DME和NIU，但在我国目前只被批准用于RVO-ME。2015年加拿大RVO治疗专家共识[32]中DEX被推荐为RVO-ME的一线用药，但DEX和雷珠单抗的头对头研究及Meta分析均显示抗VEGF药物治疗RVO-ME有更多的视力获益和更少的不良事件。所以在RVO-ME的治疗中抗VEGF药物仍是首选，只有在抗VEGF治疗无应答时考虑换用DEX。

DEX在DME的治疗中表现出显著的疗效，多个Meta分析显示DEX治疗DME比起抗VEGF药物有相似或更多的视力获益且有更少的注药次数。但2017年欧洲DME治疗指南[33]中仍将DEX列为二线药物，指南推荐3～6针抗VEGF治疗无应答时应换用DEX，人工晶状体眼DME患者可以优先考虑使用DEX。

DEX在NIU和其他眼部炎性疾病的治疗中也展现出良好的应用前景，相比全身应用糖皮质激素，DEX可能更安全，但是目前仍缺乏这方面的对比研究。另外，DEX联合全身糖皮质激素、免疫抑制剂或激光治疗等联合治疗方案能否在NIU的治疗中取得更好的疗效也值得进一步探索。

DEX相比抗VEGF药物最大的优势是长效性，一次注药可以维持3～6mo，可以显著减少注药次数。DEX在人工晶状体眼、抗VEGF治疗无应答和不能或不愿频繁注药的患者中可以展现出其特殊的优势，但因其眼压升高和白内障的发生率较高，目前整体属于二线药物。临床上，DEX是我们对抗RVO-ME和DME的新武器，3针抗VEGF治疗无应答时应该将DEX纳入治疗考量。