体质量与非酒精性脂肪性肝病

邵琮翔 廖献花 钟碧慧

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指以肝实质细胞脂肪变性为病理特征，与代谢综合征密切相关，并排除其他肝病的一组临床综合征。随着生活水平的提高，NAFLD患病率逐年升高，我国成年人NAFLD患病率10年期间从15%增加到31%以上[1]。临床上NAFLD患者多合并肥胖，但非肥胖NAFLD也占据了一定的比例。目前国内尚未见对非肥胖NAFLD患者特点的全面报道，因此本文将对肥胖与非肥胖NAFLD从流行病学、发病机制、临床特点和治疗等方面进行综述。

一、肥胖人群与NAFLD

(一)流行病学 体质量与NAFLD发病率之间存在着密切联系，一项纳入851万余人的meta分析得出，NAFLD患者中肥胖者占51.34%，而在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中，肥胖率更高达81.83%[2]。我国研究显示，香港肥胖人群NAFLD患病率为60.5%[3]，哈尔滨则达到72.9%[4]。值得注意的是，以上关于肥胖人群NAFLD患病率的研究对象主要来自体检中心或门诊而非人群普查，具有一定的选择偏倚。

(二)发病机制

1.“二次打击”假说与肠道菌群失调

目前关于NASH的发病机制，Day等提出的“二次打击”学说被广泛认可。该学说认为，与胰岛素抵抗(IR)相关的一系列因素增加了肝脏的游离脂肪酸暴露，导致肝细胞脂肪变性，为第一次打击。第二次打击，则是以氧化应激为核心，由活性氧诱导而发生肝细胞内炎症反应、坏死甚至纤维化。肠道菌群则通过肠-肝轴与NAFLD发生密切关联。小肠细菌过度生长和肠道渗透性增加，使细菌产物如细菌脂多糖、多肽和细菌DNA通过门静脉运送至肝脏，激活特异性受体Toll样受体及其下游细胞因子和炎症因子，导致NAFLD的发生和发展。

2.遗传背景

多项研究得出Patatin样磷酯酶结构域蛋白3(PNPLA3)和六跨膜蛋白超家族成员2(TM6SF2)与NAFLD易感性密切相关。一项纳入520例台湾肥胖儿童及青少年的研究[5]发现，PNPLA3 rs738409位点CG或GG基因型者与CC基因型者相比，NAFLD患病风险增加。Goffredo等[6]通过对957例涉及多种族的美国肥胖儿童及青少年的研究得出，TM6SF2 rs58542926位点CT/TT基因型者相比于CC基因型者更易发生NAFLD，且具有更高的肝脏脂肪含量和NAFLD活动性评分。同时也有学者认为葡萄糖激酶调节器(GCKR)、微粒体甘油三酯转运蛋白( MTP)、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)等基因的多态性与肥胖NAFLD相关，但由于不同研究在样本量、研究人群种族及NAFLD诊断方法等方面的差异，目前国内外研究结果尚不一致。

(三)临床特点 临床上NAFLD患者以40～60岁男性居多，起病隐匿，常无特异性症状。AST和ALT可为正常或中度增高(正常值上限的1.5～2.0倍)[7]。肥胖NAFLD患者常合并糖代谢异常、IR、瘦素抵抗和心血管疾病，同时NASH患者中肥胖率高达81.83%[2]，提示肥胖NAFLD更易进展为NASH。

(四)治疗 治疗NAFLD的首要目标为减肥和改善IR，预防和治疗代谢综合征、2型糖尿病及其相关并发症，其中降低体质量为最关键一步[8]。美国NAFLD指南[9]提出减重3%～5%可明显改善肝脂肪样变，减重7%～10%可改变NASH大部分组织学特征，包括纤维化。减重方法主要包括生活方式的干预、药物和手术治疗。

二、非肥胖人群与NAFLD

(一)流行病学 非肥胖NAFLD是指身体质量指数(BMI)<25 kg/m2的NAFLD患者[10]，其患病率比肥胖NAFLD的患病率低。研究显示亚洲非肥胖人群中NAFLD患病率为15%～21%[11]，中国与日本相近，分别为18.33%[4]和18.4%[12]。欧美国家中，美国非肥胖人群中NAFLD患病率为21.2%，意大利为16.4%[13]。

(二)发病机制 目前对非肥胖NAFLD的发病机制尚未完全阐明，可能与体质量增加、体内脂肪的分布、遗传背景和高胆固醇饮食等相关。

1.体质量增加

体质量增加是重要发病因素，即使体质量变化很小也会增加NAFLD形成的风险。在韩国的一项研究中，基线体质量在正常范围内(BMI 18.5 kg/m2～22.9 kg/m2)的个体，体质量增加>2.3 kg与发生肝脏脂肪变性相关[14]。并且BMI介于18.5 kg/m2～24.9 kg/m2者NAFLD的患病风险是BMI<18.5 kg/m2者的2倍[15]。

2.体内脂肪的分布

脂肪组织的分布以及总量均可能会影响脂肪肝的形成。一项印度的研究结果显示，非肥胖NAFLD患者比健康非肥胖者更易出现腹型肥胖，并且体内脂肪含量高于健康非肥胖者(20.9±6.9% vs. 14±7.4% ，P<0.001)[15]。其他类似的研究也发现非肥胖NAFLD患者内脏脂肪沉积较肥胖患者多，易发生腹型肥胖，因此对于非肥胖人群，内脏脂肪指数是其发生NAFLD的独立预测指标，但临床上不易测得，而腹围与内脏脂肪关系密切且简单易得，较BMI更能反映NAFLD的有无及严重程度[4,16]。

3.遗传背景

遗传背景在非肥胖NAFLD的发病中起到重要作用，其中脂代谢相关基因多态性为当前研究热点。既往认为PNPLA3基因多态性可增加肥胖者NAFLD易感性，但Wei等[3]的研究发现PNPLA3基因rs738409位点G突变基因在非肥胖NAFLD患者中更为常见，非肥胖患者中具PNPLA3 rs738409 G基因型者达78.4%，高于肥胖患者的59.85%。胆固醇酯转移蛋白(CETP)在胆固醇的逆向转运中起重要作用，Adams等[17]对951例青少年的57个脂代谢相关单核苷酸多态性位点进行检测，发现CETP基因rs12447924和rs12597002位点的多态性增加了非肥胖NAFLD的发病风险(OR值分别为2.16和2.22)。此外，由固醇调节元件结合转录因子(SREBF)编码的固醇调节元件结合蛋白可调节胆固醇的生成、摄取等过程。Musso等[18]的前瞻性研究表明SREBF-2 rs133291C/T基因携带者更易发生胰岛素抵抗，且NAFLD发病率增高(OR=2.82)。但鉴于相关研究数量有限，以上结论仍需进一步验证。

4.高胆固醇饮食

饮食因素同样在非肥胖NAFLD的发病中起到一定作用。无论BMI高低，过多的肉类、软饮料、特别是果糖摄入与NAFLD的发生密切相关，此外也有研究[19]发现尽管非肥胖NAFLD患者在总能量、脂肪及碳水化合物的摄入量均少于肥胖NAFLD患者，但胆固醇摄入量明显高于肥胖患者。这提示胆固醇在其发病中存在一定的促进作用，有必要对此进行更全面、深入的探讨。

(三)临床特点 与肥胖NAFLD患者相比，非肥胖NAFLD患者年龄较小，女性居多[20]。Sookoian等[21]通过对15个相关研究进行meta分析得出，非肥胖NAFLD患者的血糖、胰岛素抵抗指数、甘油三酯、总胆固醇、血压和腰围均高于健康非肥胖者，提示与肥胖NAFLD患者一样，非肥胖NAFLD患者同样面临代谢和心血管危险因素的风险，但是其影响的幅度低于肥胖NAFLD患者。同时，非肥胖NAFLD的脂肪变和纤维化评分、NAFLD活动性评分均低于肥胖NAFLD，且进展为NASH及纤维化的风险相对较低[22]。

(四)治疗 对于非肥胖NAFLD的治疗，生活方式的干预同样重要。Kim等[23]研究得出，与肥胖NAFLD相比，非肥胖NAFLD通过生活方式干预获益更为明显，适当减轻体质量即可促进NAFLD消退，且体质量需要减少的幅度小于肥胖NAFLD。此外，同样进行生活方式干预，PNPLA3 G等位基因携带者其肝脏脂肪含量、BMI及腰臀比下降更为明显[24]。饮食方面，除避免进食过多促进脂肪生成的食物外，非肥胖女性饮食中高胆碱摄入可降低其发生NAFLD的风险[25]，但目前尚无证据表明高胆碱饮食有助于NAFLD的逆转。伊朗一项纳入42位非肥胖NAFLD患者的随机双盲研究发现益生菌对非肥胖NAFLD有一定治疗效果，在分别服用合益素(包含干酪乳杆菌等7个菌种)和安慰剂治疗28周后，治疗组肝酶学、糖脂代谢指标、肝组织学、相关炎症指标的改善更为明显，但合益素的安全性及具体机制仍有待探究[26]。目前对于非肥胖NAFLD，药物治疗有效证据少，各国指南均暂无相关药物治疗推荐意见，临床上治疗主要以生活方式干预为主。

三、总结

综上所述，NAFLD是近年来慢性肝病研究中最活跃的领域之一，目前在肥胖NAFLD的发病机制、治疗等方面已取得较大进展，但关于非肥胖NAFLD发病机制的研究则相对有限，甚至有学者提出对非肥胖NASH的直观假设，认为是脂肪细胞扩张的延迟触发。临床上由于肥胖这一公认的NAFLD危险因素缺失，导致非肥胖NAFLD的诊断及治疗往往容易被忽视，非肥胖NAFLD作为区别于肥胖NAFLD的独立亚型，在临床代谢及治疗上与肥胖NAFLD存在一定差异，但存在类似的代谢紊乱和心血管疾病风险。目前对非肥胖NAFLD的治疗仍以生活方式的干预为主，尚缺乏有效的药物治疗。未来我们仍需对非肥胖NAFLD进行深入研究，以期为解决相关临床问题及制定个性化治疗方案尽早逆转NAFLD提供依据。