晚期肝细胞癌药物治疗进展

梁雪峰 盛立军

原发性肝癌是严重威胁人类健康的消化道恶性肿瘤之一，肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是原发性肝癌中最常见的一种组织学类型[1]。根据2012年全球最新癌症数据显示，肝癌死亡率居全部恶性肿瘤第2位[2]。且发病率仍在不断攀升，预计至2025年，年新发病例数将超过100万[3]。我国肝癌发病率高，全球平均每年约50%的新发病例发生在中国，江苏启东为我国肝癌发病高发区，年发病率约59.28/10万[4-5]。由于起病隐匿，肿瘤生物学行为差，进展迅速，大多数HCC患者就诊时已达晚期，丧失根治性治疗时机。晚期肝癌肿块侵犯大血管或存在远处脏器及淋巴结转移，除了对局部病灶行肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、射频消融治疗(radio frequency ablation, RFA)、微波消融术(microwave ablation, MWA)外，本文从以下几方面来介绍肝细胞癌全身药物治疗现状及最新进展。

一、系统化疗

系统化疗在原发性肝癌的治疗上存在争议，传统观点认为肝癌对化疗药物抵抗，效果难以令人满意。铂类是最早用于肝癌化疗的细胞毒药物，研究发现铂类治疗时没有特异性组织分布，到达治疗部位药物剂量小，血浆清除率快，有效率低[6]。随着临床研究的规范化水平提高，化疗在原发性肝癌的地位对传统观点形成了挑战。秦叔逵等[7]发起的一项开放、随机对照，国际多中心的III期临床研究(EACH研究)，共纳入371例晚期HCC患者，入组患者被随机分为FOLFOX4方案组和单药多柔比星组。结果显示：FOLFOX4方案组在无进展生存期(progression-free-survival, PFS)，客观缓解率(objective response rate, ORR)和疾病控制率(disease control rate, DCR)方面均优于单药多柔比星组。FOLFOX4和多柔比星组的中位生存期(median overall survival，mOS)分别为6.4个月和4.97个月。在中国患者人群中，FOLFOX4组对比多柔比星组mOS延长(5.9月vs 4.3月,P=0.028)，在PFS、ORR及DCR方面均存在获益。基于EACH临床试验结果，2013年CFDA批准以奥沙利铂为主的化疗方案治疗晚期肝细胞癌。

二、分子靶向治疗

2007年索拉非尼治疗肝癌的成功，开启了HCC分子靶向治疗的新篇章。索拉非尼为多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞的生长，又可以通过抑制VEGFR和PDGFR，从而抑制肿瘤新生血管形成。两项多中心、III期、随机双盲临床试验SHARP和Oriental研究结果均显示，索拉非尼可以延长晚期HCC患者OS，但与欧美人群相比，亚太地区晚期HCC患者预后更差。

随着新一代靶向治疗药物的研发，越来越多靶向药物用于晚期HCC患者。RESORCE临床试验[8]证实瑞戈非尼在晚期HCC患者的有效性，该实验入组患者均接受索拉非尼治疗后疾病进展，结果显示：瑞戈非尼显著改善患者OS(10.6个月vs 7.8个月)，较安慰剂相比，PFS也获得了延长(3.1个月vs 1.5个月)，肿瘤进展时间(TTP)(3.2个月vs 1.5个月)，ORR(11% vs 4%)，DCR(65% vs 36%)，组间对比均存在统计学差异。其他分子靶向药物如抗血管生成药物贝伐珠单抗，mTOR抑制剂依维莫司，c-MET抑制剂替万替尼，但上述单靶点分子靶向药物均劣效于索拉非尼。

仑伐替尼是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，2012年在日本被授予治疗甲状腺癌，2015年获美国FDA批准用于侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌的治疗。在2018年ASCO年会上，公布了随机、开放、非劣效III期REFLECT临床研究[9]结果，仑伐替尼组总生存期非劣效于索拉非尼(13.6个月 vs. 12.3个月， HR=0.92)，达到研究的主要终点。针对中国患者的亚组分析结果显示，仑伐替尼与索拉非尼相比，在OS方面达到非劣效性的统计标准(15.0个月 vs.10.2个月，HR=0.73，P=0.026)。此外，在PFS、TTP和ORR三个次要研究终点方面显著优于索拉非尼。REFLECT临床研究及其中国患者的亚组分析显示，仑伐替尼将是全球特别是中国地区晚期HCC患者可选择的一线治疗的新型靶向药物。

三、肿瘤疫苗治疗

大多数肝癌患者中，甲胎蛋白血清水平明显升高，因此可以作为标志物用于疫苗治疗中。一项临床I/II期研究结果显示将呈递AFP多肽的树突状细胞(dendritic cells, DC)疫苗应用于肝癌患者后，10例患者中有6例在注射疫苗后T淋巴细胞产生了对AFP的反应[10]。在一项I期临床试验中，Nemunaitis等[11]以肝癌细胞为抗原，GM-CSF为免疫激活剂制成肝癌细胞疫苗，接种到晚期HCC患者5例，其中有4例患者OS超过2年，提示肝癌细胞疫苗能改善晚期肝癌患者的预后。JX-594是一种经过基因工程修改的牛痘病毒,通过在肿瘤细胞中增殖复制来杀伤肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原，激活机体自身抗肿瘤免疫应答。

四、免疫检查点抑制剂治疗

免疫检查点抑制剂是HCC免疫治疗的重要方向。目前研究较多的是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)单抗和抗细胞程序性死亡受体-1/细胞程序性死亡受体配体-1(programmed death-1/programmed death-ligand 1, PD-1/PD-L1)单抗。

Duffy等[12]研究采用CTLA-4单抗Tremelimumab联合射频消融术治疗晚期HCC患者，mOS达到12.3个月，mTTP为7.4个月。局部肿瘤经消融治疗后可释放肿瘤相关抗原，和tremelimumab联用协同增强免疫反应。

PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，增强免疫应答[13]。PD-1抑制剂纳武单抗(nivolumab)是人源化IgG4单克隆抗体，通过阻断PD-1/PD-L1通路来恢复T细胞的抗肿瘤能力[14]。一项关于晚期HCC I/II期临床试验中[15]，nivolumab治疗晚期HCC安全有效。I期研究部分结果显示，42例受试者有8例对nivolumab产生免疫应答，肿瘤缩小30%，其中4例持续免疫应答超过12个月。2012年9月启动的CheckMate040临床研究[16]，纳入索拉非尼经治晚期HCC患者262例，在剂量爬坡阶段，nivolumab显示安全性可控，耐受性可接受。该研究认为，nivolumab对于晚期肝癌患者表现出良好的安全性及耐受性，持久的客观缓解率表明具备治疗晚期肝癌的潜力。基于CheckMate 040 研究数据，2017年9月23日FDA批准nivolumab二线治疗HCC。和Nivolumab一样，Keytruda同样也是HCC免疫治疗的明星， KEYNOTE224一项非随机、多中心、开放标签的II期临床试验[17]，入组索拉非尼耐药或者不良反应不能耐受的HCC患者，试验结果表明，Keytruda在这些患者中达到的客观缓解率为17%，1%的患者达到完全缓解，另外有44%的患者病情稳定，34%的患者病情出现进展。在出现缓解的患者中，89%的患者缓解期超过6个月，56%的患者缓解期超过12个月。因此FDA加速批准Keytruda用于治疗索拉非尼治疗的晚期HCC患者。同时，两项III期临床试验KEYNOTE-240和KEYNOTE-394将检验Keytruda作为单独的二线疗法治疗晚期HCC的效果。同时默沙东公司还在进行其他临床试验，检验Keytruda联合仑伐替尼治疗HCC的疗效。

五、过继细胞免疫治疗

过继细胞免疫治疗(adoptive cell therapy, ACT)是肿瘤患者体内获得的能杀伤肿瘤的特异性T细胞进行体外增殖，然后再回输至患者体内，达到抗肿瘤效果。目前临床上研究报道较多的ACT包括：细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、树突状细胞(DC)、嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T)等。

目前已有多项临床研究支持ACT对HCC具有治疗作用。Lee等[18]发现对于肝切除及局部治疗后的HCC患者，CIK免疫治疗能提高患者的无病生存期及总生存期。Pan等[19]研究发现肝癌术后行CIK细胞免疫治疗可以使5年生存率提高15%以上。同样ACT联合TACE、RFA或者系统化疗治疗HCC，较单纯使用TACE、RFA及化疗相比，能显著减少HCC复发转移，延长疾病无进展生存期，提高患者生活质量，且无严重不良反应[20]。虽然DC或CIK在HCC上具有一定治疗优势，但是存在治疗靶标不确切，治疗方案设计及治疗时机欠缺合理规范，疗效评价不完善等问题。

CAR-T是用生物技术改造患者的T淋巴细胞，能够针对性的杀灭表达特定抗原的肿瘤细胞，在血液系统恶性肿瘤中已取得巨大成功。磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)在HCC中高表达，针对GPC3的CAR-T能精确清除小鼠体内GPC3阳性的肝癌细胞[21]。一系列靶向GPC3的CAR-T相关临床试验正在进行。随着临床研究的开展，一些临床问题日益显现：是否需要联合其他肝癌治疗手段，治疗手段的顺序，临床效果欠佳，脱靶效应引起的不良反应。因此CAR-T正式进入临床治疗HCC还有待进一步评估。

六、基础肝病治疗

我国晚期HCC患者往往合并肝炎肝硬化病史，肿瘤内科医生在诊疗过程中，往往只关注肿瘤病灶是否缩小，但在临床上许多晚期HCC患者死亡，往往不是由于肿瘤进展，多是由于基础肝病引起的相关并发症如上消化道出血、肝衰竭、肝性脑病等。因此在治疗HCC的同时，对肝病本身的治疗同等重要，需做到全程管理。我国晚期HCC患者多数有HBV/HCV背景，HBV或HCV持续感染是HCC发生、发展的重要因素，因此抗肿瘤治疗过程中要密切监测患者病毒载量的变化，目前已知多种抗肿瘤治疗诸如化疗、分子靶向治疗及肝动脉化疗栓塞术均可能激活肝炎病毒复制，导致HCC患者病情进展。癌细胞的生长浸润及抗肿瘤的治疗过程中难免出现肝细胞损伤，因此合适的药物保肝治疗具有重要意义。良好的肝功能基础是抗肿瘤治疗的前提，合适的保肝药物可以为抗肿瘤治疗更好的保驾护航。

七、展望

晚期HCC治疗难度大，预后差，目前仍是临床上的重大难题和重要挑战。晚期HCC治疗手段虽然较多，但无论是系统化疗、分子靶向治疗还是免疫治疗，在肝癌治疗上的作用都是有限的。肿瘤的异质性导致不同个体对同一治疗方案敏感性差异，如何制定个体化的治疗方案，有效评估和预测治疗效果，都是今后必须解决的重要问题。随着对HCC的发病机制的理解加深，未来更多的药物靶点识别，促成科研成果从科研转化到临床，并制定出最佳的个体化治疗方案，协同发挥各种治疗方法的优势，晚期HCC的不良预后将大大改善。