米非司酮导致的胆汁淤积性肝损伤

欧鹏程 陈军

米非司酮(RU-486，曾与米索前列醇合用诱导流产)现主要用于抑制成人内源性库欣综合征的皮质醇活性。目前尚无该药物相关的肝损伤报道。

患者，女，65岁，因疑似急性肝衰竭入院。既往有高血压、肥胖症、焦虑症、轻度哮喘和库欣综合征病史。并因库欣综合征在入院前90 d开始服用米非司酮，初始剂量300 mg/d，14 d后增加至600 mg/d，21 d后增加至900 mg/d。

入院前14 d，患者因疲劳、便秘伴黄疸于当地医院住院。检验结果示：总胆红素17 mg/dL， AST 34 IU/L(正常值12～38 IU/L)，ALT 49 IU/L(正常值10～45 IU/L)，AKP 80 IU/L(正常值25～100 IU/L)，白蛋白31 g/L；磁共振胰胆管造影(MRCP)正常。出院后服用熊去氧胆酸及考来烯胺治疗，并停用米非司酮。但患者瘙痒、黄疸和恶心症状越来越严重，再次入院。

该患者使用过的药物包括沙丁胺醇吸入剂、安非他酮、西酞普兰、曲马多、加巴喷丁、阿仑膦酸、曲唑酮、复合维生素、熊去氧胆酸及考来烯胺(除后2种外，均超过1年)。7年前有过大量饮酒史，近3个月无饮酒史。体格检查：精神状态正常，扑翼样震颤阴性，黄疸，无肝脾肿大。辅助检查：白细胞计数8 000/mm3，血红蛋白112 g/L，血小板计数365 000/mm3。总胆红素25 mg/dL，AST 53 IU/L，ALT 25 IU/L，AKP 121 IU/L，Alb 24 g/L，INR 1.44，肌酐0.7 mg/dL。腹部超声无明显异常，对乙酰氨基酚水平为零，尿的药物筛查仅苯二氮卓阳性。甲、乙、丙型肝炎病毒，HIV、CMV、EBV、HSV血清学均为阴性，抗核抗体正常。经颈静脉测量HVPG为7 mmHg，IVC压力正常。肝组织学表现为与药物性肝损伤(DILI)一致的明显胆汁淤积和胆管增生，散在的淋巴细胞浸润，而非肝实质损伤。Masson染色显示门脉区和局灶性窦周纤维化，α-1抗胰蛋白酶和铁染色均阴性。尽管患者总胆红素峰值达到33 mg/dL，碱性磷酸酶峰值达到188 IU/dL，但在门诊6个月的随访中所有肝脏检查和INR均正常。

讨论根据专家意见和RUCAM因果关系评估方法[1-2]，诊断该患者米非司酮导致DILI分别是很可能(专家意见)和可能(8分，RUCAM)。该患者除使用了RUCAM评分和R值(胆汁淤积型)计算方法，也通过肝组织学证实了严重的胆汁淤积并排除了自身免疫性肝炎及其他原因。还进一步评估了潜伏期、停药后完全恢复时间，以及排除其他原因肝病。

米非司酮是用于终止妊娠的“老”药，但是服用时间短且剂量小，这可能也是目前尚无该药引起肝损伤报道的原因。而该患者服用时间长且剂量较大，此外，与本病例报道不同的是，高胆红素水平和几乎正常的肝酶可能不会导致严重的肝损伤。

由于临床表现与合成代谢类固醇引起的DILI相似，推测其发病机制也可能类似[3]。首先，米非司酮具有典型的类固醇17碳类固醇环结构。该合成类固醇的特征还在于在类固醇环的11P位置上取代苯基-氨基-二甲基，以及位于C17位置的基团。其次，本例报道的特征为轻度胆汁淤积，炎症轻微，无肝细胞损伤或胆管损伤，是类固醇诱导的DILI的显著特征[4]。虽然米非司酮是与黄体酮和糖皮质激素受体结合而发挥抑制作用，但是发生DILI的精确细胞机制仍不确定。

综上所述，这是一例极有可能由米非司酮导致的DILI。尽管该药物引起DILI的机制尚不清楚，有可能是特异质性，但其临床表现为合成代谢类固醇相似的胆汁淤积性肝损伤，提示二者可能存在一个共同的潜在过程。