免疫预防策略：消除乙型肝炎母婴传播的利剑

尹雪如 孙剑

病毒性肝炎是严重的公共卫生威胁，据估计全球平均每天有近4 000人死于病毒性肝炎相关疾病，与艾滋病、结核、疟疾等传染病的死亡率相当[1]。世界卫生组织(WHO)提出2030年要实现消除病毒性肝炎的宏伟目标，实现这一目标必须将焦点从个体转变到公共卫生策略，特别是在现有公共卫生设施的基础上采取有效的干预措施来阻断传播和减少新发感染。

全球通过母婴传播引起的新发乙型肝炎病毒(HBV)感染比例预计将从1990年的16%上升到2030年的50%[2]。随着母婴传播的新发感染比例不断增加，使得母婴阻断成为消除病毒性肝炎的关键问题。 WHO建议所有HBV感染的母亲所生婴儿在出生后24 h内需接种乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)和出生首剂次乙型肝炎疫苗，并在6个月内完成全程3针乙型肝炎疫苗接种。这种免疫预防措施预计将在1990年至2020年期间将乙型肝炎的发病率降低83%，并预防3.1亿新发感染。

中国1992年开始实施新生儿乙型肝炎疫苗免疫规划管理，2002年开展了免费新生儿乙型肝炎疫苗接种，到2005年全面实施了乙型肝炎疫苗免疫规划。当前，中国已经取得了举世瞩目的成绩，HBV感染率显著降低，5岁以下儿童乙型肝炎表面抗原(HBsAg)流行率已由1992年的9.67%降至2014年的0.32%[3]。据估计，在1992年至2006年期间，疫苗接种避免了1 600万～2 000万慢性HBV感染和280万～350万HBV相关死亡。

尽管免疫预防措施有效地阻断了HBV母婴传播，但仍有约5%～10%的婴儿将会感染HBV。有研究表明，在联合免疫的基础上对高病毒载量的孕妇加用抗病毒药物可以进一步降低HBV母婴传播率。但是在是否该对高危孕妇在妊娠晚期采用短期抗病毒治疗的问题上仍存在一些争议。Pan等[4]的一项随机对照研究表明，在对新生儿注射乙型肝炎疫苗联合HBIG的基础上，对高病毒载量的孕妇，在妊娠晚期使用抗病毒药物可以显著降低HBV母婴传播率。在符合方案分析中，抗病毒组无一例婴儿发生HBV母婴传播，未抗病毒组有6例发生HBV感染，母婴传播率为7%(P=0.01)。Jourdain等[5]随后发表的另一项随机、安慰剂对照和双盲研究发现，在联合免疫的基础上加用抗病毒药物并不能显著降低HBV母婴传播的发生率。研究中抗病毒治疗组无一例婴儿发生HBV感染，安慰剂组中有3例婴儿发生了HBV感染，母婴传播率为2% (P=0.12)。

值得注意的是，上述两项研究中的乙型肝炎疫苗和HBIG首剂不同。Jourdain等的研究中，安慰剂组的感染率只有2%，低于既往研究结果。这项研究中出生首剂的乙型肝炎疫苗和HBIG都注射得十分及时。疫苗接种的中位时间为分娩后1.2 h，只有12名婴儿(占4%)在出生后超过4 h才接受疫苗接种，HBIG注射的中位时间是出生后1.3 h。由此推测，安慰剂组中HBV传播率低可能与及时接种有关。

有模型研究表明，及时接种首剂的乙型肝炎疫苗和HBIG将会使乙型肝炎孕妇获得最大收益[6]。例如，如果2030年可以将疫苗接种覆盖率从2015年的84%提高到90%，预计可以减少430万例新发HBV感染者；而将出生首剂的及时接种率提高到80%，可以进一步减少1 870万新发感染；增加产妇孕晚期抗病毒治疗只能减少60万例新发感染者。

然而，在偏远地区，孕妇在家中分娩仍然很常见，这使得及时接种疫苗很难完全实现。以中国为例，为了增加及时出生剂次疫苗接种率，政府鼓励乙型肝炎孕妇在专业助产机构分娩，并为居住在偏远地区的妇女提供相关补贴。自2010年以来，政府还提供免费的乙型肝炎、艾滋病和梅毒产前检查，并为HBsAg阳性母亲所生婴儿提供免费HBIG。由此，中国实现了99%的全程疫苗接种覆盖率，但出生首剂疫苗覆盖率低于婴儿疫苗接种为96%，HBIG加全程疫苗接种率为84%[7]。而全球的平均出生剂次疫苗覆盖率仅为46%，HBIG加全程疫苗接种率仅为13%[7]。对于全球HBV高流行地区，中国是唯一一个出生剂次疫苗及时接种率超过90%的国家，这也使得中国虽然拥有全球第一的HBV感染人数，但是5岁以下儿童的HBV感染人数只居全球第10。

在中国，2015年启动了乙型肝炎母婴零传播工程项目(即“小贝壳”项目)，旨在通过标准化管理减少或消除HBV的母婴传播，其中涉及了对HBsAg阳性母亲所生的新生儿及时接种乙型肝炎疫苗和HBIG。研究表明，经过规范管理，HBIG和出生首剂乙型肝炎疫苗接种率分别达到了99.9%和99.8%，母婴传播率降至0.9%。截至2019年6月，已有124家项目医院加入“小贝壳”项目，1 612名医生接受了培训，惠及28 026名乙型肝炎孕妇。相信 “小贝壳”项目将会为未来政府制定政策提供宝贵的真实世界数据以及可借鉴的管理模式和经验。

未来，仍需多部门整合资源协同发展，形成更具经济效益、协调有序和一体化的乙型肝炎防控策略，进一步提高出生首剂乙型肝炎疫苗和HBIG的及时接种率和乙型肝炎疫苗全程接种率。在全球的一些低收入地区，乙型肝炎疫苗已经与其他四种疫苗(白喉、破伤风、百日咳和流感嗜血杆菌感染)结合在一个五价制剂中，并且由全球疫苗免疫联盟(GAVI)资助，极大地提高了这些地区的疫苗接种率。此外，WHO西太区办公室制定的《2018—2030年亚太地区艾滋病、乙型肝炎和梅毒三重消除母婴传播区域框架》为所有妇女提供优质的分娩以及产妇、新生儿和儿童健康服务，为实现艾滋病、乙型肝炎和梅毒的三重消除母婴传播提供协调的办法。

不容忽视的是，我们还面临着诸多挑战。首先，在没有温控疫苗供应链(冷链)的偏远农村地区，如何提高出生首剂乙型肝炎疫苗和HBIG接种的覆盖率，尚需探索基于村庄 “冷链外”战略的可行性和有效性；其次，HBIG价格较贵且运输及储存成本较高，是否有可替代的方法，如采取抗病毒治疗，通过降低HBV DNA水平而降低母婴传播发生风险。我们始终相信，凭借着过去乙型肝炎免疫防控所积累的成功经验以及未来的不断深入探索，没有乙型肝炎的未来终将到来。