急性胰腺炎肠黏膜屏障损伤机制的研究进展

刘成思 王卫星

[摘要] 急性胰腺炎（AP）是临床常见疾病，多器官功能障碍综合征和全身炎症反应综合征是其继发病症，也是导致AP死亡率高的常见原因。AP会导致肠黏膜屏障损伤，从而造成细菌移位，繼而引发内毒素血症和胰腺组织的继发感染。AP继发的微循环障碍、炎症介质过度释放、缺血再灌注损伤和肠上皮细胞凋亡在肠黏膜屏障损伤中也起重要作用。临床研究AP肠黏膜屏障损伤具有重要意义。

[关键词] 急性胰腺炎;肠道损伤;研究进展

[中图分类号] R576          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）01（c）-0033-04

[Abstract] Acute pancreatitis （AP） is a common clinical disease. Multiple organ dysfunction syndrome and systemic inflammatory response synthesis are its secondary diseases， which are also common causes of high AP mortality. AP can lead to intestinal mucosal barrier damage， resulting in bacterial translocation， which can lead to endotoxemia and secondary infection of pancreatic tissue. Microcirculation disturbance， excessive release of inflammatory mediators， ischemia-reperfusion injury and intestinal epithelial cell apoptosis secondary to AP also play an important role in intestinal mucosal barrier injury. Clinical study of AP intestinal mucosal barrier damage is of great significance.

[Key words] Acute pancreatitis; Intestinal injury; Research progress

急性胰腺炎（AP）是一种由多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎性反应，其具体发病机制尚不明确[1-3]。其进一步可发展为重症急性胰腺炎（SAP），SAP患者可发生全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能障碍综合征（MODS）[4-6]，其病情险恶、并发症多，死亡率约为10%～85%[7-14]。肠道黏膜屏障功能在SAP的发生、发展中具有重要作用[15]。在SAP的发病进程中，炎症介质的大量释放、肠道微循环障碍、缺血再灌注等造成了肠黏膜屏障功能受损[15-17]。肠道黏膜屏障的破坏可引起肠道细菌移位，从而导致肠源性感染的发生，进一步加重SAP的发展。本文综述了AP肠黏膜屏障损伤机制的研究进展，以期为进一步深入研究引起AP肠黏膜屏障损伤的途径、寻找新的治疗方以法改善AP患者的预后提供参考。

1 急性胰腺炎与肠道黏膜屏障损伤

1.1 急性胰腺炎的发病机制

引起AP及其并发症的机制复杂，但其均是从无菌炎症过程开始的。酶原过早激活对胰腺损伤的启动至关重要[18]。酶原活化导致活性酶如胰蛋白酶（来自胰蛋白酶原）的释放，该酶可通过自身消化激活其他蛋白酶，并破坏腺泡细胞[19]。AP的第一阶段以钙介导的酶促活化和细胞损伤为特征，其可引起腹痛和其他早期症状[20]。SIRS是AP的第二阶段。该阶段释放促炎性细胞因子如白细胞介素-1（IL-1）、IL-2、IL-6、一氧化氮（NO）和抗炎介质，从而导致炎性反应。第三阶段是指在治疗该病并发症的过程中的肠道菌群移位，其导致胰腺及其周围组织进一步感染。随后的继发感染将影响胰腺坏死程度及其器官衰竭情况。值得指出的是，胰腺坏死和全身功能障碍之间的关系不一定是线性的。

1.2 急性胰腺炎引起肠黏膜屏障损伤

AP存在较为复杂的并发症，多数轻度AP患者以胰腺水肿为主，常自行修复，且预后良好[21]。少数出现胰腺出血和坏死，常伴有腹膜炎、感染和休克等病症发生[22]，其死亡率高。感染病症常为细菌引起的败血症所致。随着AP中细菌移位，肠源性感染的发生增加，MODS、肠黏膜屏障的功能逐渐被重视[23]。肠道有害物质如细菌和毒素穿透肠壁时受到肠黏膜屏障的阻止，并且肠道内环境的稳态也需要肠黏膜屏障系统进行维护。然而，多种外界因素，如创伤、手术、放疗、化疗和严重感染等，易导致肠黏膜的结构和功能损伤[24]。在AP发生时，通过电子显微镜可见微绒毛的高度显著降低，细胞间紧密连接被破坏，凋亡细胞增加。

1.3 肠黏膜屏障损伤可加重急性胰腺炎

AP导致微绒毛结构破坏和细胞间紧密连接消失，这使肠道细胞的通透性增加，肠道细菌和内毒素可通透到肠道周围组织中，甚至进一步激活内皮细胞;内皮细胞可以释放炎症介质和细胞因子，从而促进SIRS和MODS的发生[25]。更严重的是，肠道细菌和内毒素侵入体内血液循环，可导致菌血症和败血症，进一步加重AP患者的病情，增加其死亡率。

2 急性胰腺炎对肠黏膜屏障系统的损伤机制

2.1 肠道微循环障碍对肠黏膜屏障损伤的影响

在AP过程中导致胰腺和其他器官损失的机制之一是微循环系统功能出现问题，其中肠道是最易受到伤害的器官。在AP期间，血浆蛋白和组蛋白将被高浓度的活化蛋白酶分解，产生大量带正电荷的大分子;然而，血细胞表面带负电荷，AP期间产生的正电荷会聚集到细胞表面;另外，炎性反应过程中产生的氧自由基将进一步加剧细胞流动性障碍;处于炎症急性期的机体的免疫系统被激活，产生大量的急性期反应蛋白和纤维蛋白原，体液大量渗出，导致血浆蛋白含量增多，升高血浆黏度，从而使血液流变学异常[26-27]。这些因素在影响胰腺微循环的同时也影响肠道系统的微循环，其可引起肠道功能障碍。微循环障碍也可以由蛋白酶激活和炎性反应引起的细胞因子和血管活性物质释放增多引起。微循环障碍的典型特点包括血流量在局部血管减少、白细胞在毛细血管黏附增加、毛细血管通透性增加、毛细血管密度降低。

2.2 缺血再灌注对肠黏膜损伤的影响

缺血再灌注也会导致肠黏膜屏障损伤。AP初期，患者即存在低血容量、大量体液丢失、微循环障碍甚至休克等症状，而器官组织缺血将会导致不同程度的肠黏膜损伤，血液再灌注将会加剧损伤。当血液再次通过缺血组织后，氧气分子大量增加，产生大量的氧自由基，导致细胞膜过氧化，使细胞的结构和功能损伤;同时，细胞膜离子转运也出现问题，主要是钙离子超载，将会导致细胞凋亡[28]。另一方面，内皮因子的变化将增加局部毛细血管的渗透性，并诱导嗜中性粒细胞、白细胞的和迁移，肠黏膜损伤还由中性粒细胞释放蛋白酶和自由基导致[29]。此外，在AP期间，活性较大的磷脂酶A2（PLA2）和IL-1β释放后会相互刺激，导致肠道血管痉挛，白细胞和血小板聚集，通过炎症介质如血栓素A2（TXA2）、血小板活化因子（PAF）和内皮素-1（ET-1），在血栓和血管内皮细胞导致损伤，从而加重肠缺血。肠缺血会造成组织和细胞损伤并释放炎症介质，包括IL-6和IL-1β。肠道炎性细胞与肠道组织缺血的正负反馈的刺激，将进一步加剧肠黏膜屏障损伤。因此，缺血再灌注也是AP肠道损伤的原因。

2.3 过量释放炎症介质对肠黏膜损伤的机制

SAP的早期阶段会释放大量的炎性细胞因子，故炎性细胞因子过度释放也会导致肠黏膜屏障系统损傷[30]。

首先，通过肿瘤坏死因子α（TNF-α）活化的多形核粒细胞（PMN）增加释放大量对肠道有害的物质，其中包括氧化和蛋白水解酶，从而引起肠黏膜损伤。同时，TNF-α与其他细胞因子的正负反馈作用会引起肠黏膜损伤的连锁反应。TNF-α诱导IL-1β、IL-6和其他基因的表达，激活PLA2，导致花生四烯酸的分解，产生PAF、白三烯（LT）等炎症介质，加重肠道炎性反应和微循环障碍。其次，核因子-κB（NF-κB）在炎症介质过度释放中起关键作用。NF-κB在静息细胞的细胞质中无活性。当AP发生时，在胰腺的炎症介质（TNF-α、IL-1β）、内毒素、溶血磷脂酰胆碱等，将通过微循环到达肠道，激活NF-κB在肠道的效应细胞。激活后，和发生移位的NF-κB结合到靶基因启动子或增强子上的促进或增强表达的κB位点，调节炎症和免疫反应，如黏附分子和趋化因子等的表达[31-32]。此外，IL-1β作为一种重要的促炎细胞因子，在促进白细胞黏附和聚集以及其他炎症介质激活血管内皮细胞中起重要作用，并且对促进血管内皮细胞表面白细胞黏附和聚集中起重要作用[33]。上述改变可引起肠黏膜损伤。

2.4 细胞凋亡对肠黏膜屏障损伤的影响

细胞的代谢平衡决定了肠黏膜细胞屏障的稳定性。细胞凋亡是机体自我保护的一种行为。然而，抑制细胞凋亡可能会引起肠上皮细胞的增殖，导致黏膜细胞增厚，甚至引起癌变。肠上皮细胞凋亡的增加伴随着炎症介质和生长因子、细菌毒素、氧自由基和肠道缺血再灌注损伤以及肠黏膜的屏障功能障碍[34]。AP期间，内脏血流灌注减少，肠黏膜缺血、缺氧，会产生大量的氧自由基和钙超载。氧自由基损伤细胞DNA，攻击细胞内蛋白质并影响核基因转录，这些因素引起细胞凋亡[35]。一般生物细胞凋亡和增殖是处于稳态的，细胞凋亡不平衡对肠上皮的再生和恢复均起到不良的影响，甚至会进一步影响其功能。

2.5 肠营养不足对肠黏膜损伤的影响

肠内营养物质的下降是肠屏障功能性损伤的原因之一。谷氨酰胺和精氨酸作为其主要“燃料”是肠黏膜上皮细胞的更新所必须的，可维持免疫系统的功能和肠道微生态环境，进一步保护肠道的黏膜屏障。AP期间，尤其是SAP，处于高分解状态的机体需要更多的能量。AP患者的营养缺乏或空腹会导致谷氨酰胺和精氨酸缺乏症。这将减少肠上皮细胞生长因子的产生，从而导致淋巴细胞和巨噬细胞活力下降以及肠黏膜功能损伤[36-37]。

2.6 其他因素对肠黏膜损伤的影响

Grady等[38]发现PAF在胰腺炎并发肠黏膜屏障功能障碍的进展中发挥重要作用。透明质酸作为细胞外基质的主要成分，对维持上皮细胞的完整性和完整性有重要作用，它可以介导细胞与基质间的连接。王兴鹏等[39]发现，SAP大鼠的肠黏膜CD44 mRNA的表达高于对照组，基于肠黏膜损伤和黏膜外泄等病理变化，推测细胞与细胞或肠上皮细胞和基质之间的联系以及肠上皮细胞的恢复受CD44表达减少的影响，CD44 mRNA表达的增加可能与生长激素（GH）在维持肠黏膜上皮结构完整性和免疫功能中的作用有关。结肠中神经激肽-1受体（NK-1R）和神经激肽-2受体（NK-2R）的表达在SAP期间显著增加，而神经激肽的作用受到干扰，且肠黏膜损伤加剧。 此外，P物质及NK-1R和NK-2R等受体在AP的发生、发展中发挥重要作用[40]。

综上所述，AP发生时，存在多种途径会导致肠黏膜屏障系统损伤，主要包括炎症介质过度释放、炎症导致的细胞凋亡、肠道微循环障碍和缺血再灌注损伤。此外，上述原因在AP的病程中形成了网络反应，协同引起肠道损伤。肠黏膜屏障系统损伤达到一定水平，会改变肠黏膜组织结构，使肠黏膜通透性增加，从而引起肠黏膜细菌和内毒素迁移到其他的组织器官，进而加重病情。进一步深入研究AP肠道损伤的机制，寻找治疗AP患者肠损伤的新方法，以期为改善患者预后提供新的途径。

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（收稿日期：2018-06-21  本文編辑：王   蕾）