阿司匹林肠溶片工艺与体外质量一致性研究

2019-03-18侯飞罗四海方夏琴张宇佳郑稳生

中国医药导报 2019年3期

侯飞罗四海方夏琴张宇佳郑稳生

[摘要] 目的优选阿司匹林肠溶片制备工艺，并对其体外质量一致性进行评价。方法以体外溶出度为指标，采用正交实验考察L100-55、柠檬酸三乙酯和滑石粉3个因素，筛选最佳包衣处方用量。以乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20∶5∶5∶70）为流动相，C18色谱柱，检测波长276 nm;流速1.0 mL/min为色谱条件，并用直接比较法和f2因子判断自制片与参比制剂体外溶出行为的相似性。结果正交试验结果表明，各因素水平最佳组合为A2B3C1D3。3批自制片中阿司匹林含量分别为标示量的98.9%、100.3%、99.9%，均符合《中华人民共和国药典》规定。在pH 1.2盐酸溶液中自制片基本没有释放，在pH 6.0、pH 6.2、pH 6.8的溶介中自制片与参比制剂的f2值分别为50%、65%、80%。结论该制剂处方配比简单，工艺可行度好、重复性高，可用于指导工业化生产。本研究所建立的分析方法，可用于阿司匹林肠溶片的质量控制。

[关键词] 阿司匹林肠溶片;制备工艺;正交实验;参比制剂;溶出度

[中图分类号] R943 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）01（c）-0101-04

[Abstract] Objective To optimize the preparation process of Aspirin enteric-coated tablets and evaluate its quality consistency in vitro. Methods Three factors including L100-55， TEC and talc powder were investigated by orthogonal experiment with in vitro dissolution as the index to screen the optimal prescription dosage. Using acetonitrile-tetrahydrofuran-glacial acetic acid-water （20∶5∶5∶70） as mobile phase， C18 column with detection wavelength of 276 nm and flow rate of 1.0 mL/min as chromatographic conditions， the similarity of dissolution behavior of self-made tablets and reference preparations in vitro was determined by direct comparison method and f2 similarity factor. Results Orthogonal test showed that the best combination of factors was A2B3C1D3. The contents of aspirin in three batches of self-made tablets were 98.9%， 100.3% and 99.9% of the labeled amount respectively， which were in accordance with the provisions of the Pharmacopoeia of the People′s Republic of China. In the solution of hydrochloric acid at pH 1.2， no release was found in the self-made tablets， and the f2 values of self-made tablets and the reference were 50%， 65%， 80% in the solution of pH 6.0， pH 6.2， pH 6.8， respectively. Conclusion The formulation of the preparation is simple， the process is feasible and the repeatability is high. It can be used to guide industrial production. The analytical method established in this study can be used for the quality control of Aspirin enteric-coated tablets.

[Key words] Aspirin enteric-coated tablets; Technology preparation; Orthogonal experiment; Reference; Dissolution rate

阿司匹林屬解热镇痛抗炎药，为临床常用药[1-3]，其市售肠溶片主要有五种规格，分别为25、40、50、100、300 mg/片。目前，市场上主要以小规格为主，而大规格阿司匹林仿制药批间、批内差异较大，工艺不稳定[4]，溶出过快或滞后，仿制药一致性评价中存在质量问题[5]。因此，本研究通过参考国内外相关技术资料和指导原则，选择拜耳阿司匹林（规格300 mg）为参比制剂（RLD），开展仿制药制剂处方、工艺、质量控制研究，重点考察自制片（MST）与RLD的体外溶出行为，以期为大规格阿司匹林肠溶片工业化生产提供参考。

1 仪器与试药

1.1 仪器

压片机（北京国药龙立科技有限公司）;高效包衣锅（浙江小伦制药机械有限公司）;自动溶出仪（天津市天大天发科技有限公司）;日立chromaster 5430液相配DAD检测器;色谱柱WondaSil C18（4.6 mm × 250 mm，5 μm）;电子分析天平（德国赛多利斯）;紫外-可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）;剪切式搅拌器（常州国华电器有限公司）。

1.2 试药

阿司匹林原料（ASP，北京中新药业股份有限公司）;玉米淀粉、酒石酸、微晶纤维素（北京凤礼精求医药股份有限公司）;预混粉（L100-55，德国）;柠檬酸三乙酯（TEC，蚌埠丰原涂山制药有限公司）;滑石粉（北京英茂药业有限公司）;阿司匹林对照品（批号：100113-201405，含量99.8%），水杨酸对照品（批号：161214，含量98%），均购自中国食品药品检定研究院;拜耳阿司匹林肠溶片（批号：BTAJH-41，德国拜耳有限公司）、市售片（MST，北京中新药业股份有限公司）、自制片（SMT，批号：171012、171105、171126）;盐酸、氢氧化钠等为分析级;甲醇、乙腈等均为色谱级，娃哈哈純净水。

2 方法与结果

2.1 片芯制备

将微晶纤维素、玉米淀粉、羟丙甲纤维素混匀后再与阿司匹林原料混匀，过20目筛，将酒石酸溶解在60%乙醇溶液中作润湿剂，制粒，40℃烘干，30目筛整粒，加滑石粉混合后压片[6]。见表1。

2.2 阿司匹林肠溶片制备

取一定量L100-55、TEC、滑石粉加入涡旋水中，充分搅拌，制得包衣液。将片芯置于包衣锅中，预热至40℃，调节雾化压力及流速进行包衣[7-8]。

2.3 包衣参数考察

L100-55、TEC、滑石粉对阿司匹林肠溶片影响较大，故以体外溶出度为指标，采用L9（34）正交表考察上述3个因素对阿司匹林肠溶片的影响[9]。通过不同条件溶出与参比制剂的相似因子f2建立评分标准，以得分高者作为最佳包衣处方，评价指标包含60 min、150 min两个点，60 min累计溶出百分比在0%～2%、>2%～10%、>10%～20%和>20%～50%时，相对分值为10、6～9、3～6、0～3分;150 min累计溶出百分比在0%～5%、 >5%～30%、>30%～60%和>60%～100%时，相对分值为10、6～9、3～6、0～3分。结果见表2～5。

由实验可知，60 min溶出最佳的因素组合为A1B2C1D3，150 min最佳组合为A1B3C3D2。由于TEC在处方中用量较少，故综合最佳组合为A2B3C1D3，增重为14%～16%。

2.4 包衣结果

SMT外观平整光滑，无花片、裂片现象，表明包衣工艺稳定。

3 含量测定

3.1 色谱条件

流动相：乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20∶5∶5∶70）;色谱柱WondaSil C18（4.6 mm × 250 mm，5μm）;DAD检测;检测波长276 nm;流速1.0 mL/min;柱温35℃;进样量10 μL[10-11]。

3.2 溶液配制

对照品溶液：取阿司匹林对照品适量，加1%冰醋酸的甲醇溶液，制成每1 mL含有0.1 mg阿司匹林的溶液，即得。

供试品溶液：取SMT研磨成细粉适量（取约相当于阿司匹林10 mg），置100 mL量瓶中，加1%冰醋酸甲醇超声使溶解，并稀释至刻度，滤过，即得。

空白辅料溶液：取处方量辅料，加1%冰醋酸甲醇溶液，制成空白辅料溶液。

3.3 测定方法

精密量取供试品溶液10 μL，注入液相色谱仪，按照“3.1”的色谱条件测定。

3.4 含量测定

3批SMT阿司匹林和水杨酸含量均符合《中华人民共和国药典》规定。见表6。

4 溶出方法

4.1 溶出条件

转速50 r/min，温度37℃，pH 1.2盐酸溶液（750 mL）、pH 6.0、pH 6.2和pH 6.8磷酸盐缓冲液900 mL[12]。

4.2 溶液制备

对照品溶液：取阿司匹林对照品4份，置于100 mL量瓶中，分别加入不同pH溶出介质至刻度，即得。

供试品溶液：取阿司匹林肠溶片，先在pH 1.2条件下溶出2 h，然后在pH 6.0、pH 6.2、pH 6.8条件下溶出，滤过，即得，并同时补液至规定体积[13]。

空白辅料溶液：称取处方空白辅料各4份，精密称定，分别置于1000 mL容量瓶中，并分别用4种不同pH溶出介质定容至刻度，即得。

不同pH的溶出介质：取磷酸二氢钾、氢氧化钠混合，加水至规定量，超声30 min，即得溶出介质。见表7。

4.3 测定方法

分别取一定量的对照品与供试品溶液，在最大吸收波长下测定各个时间点的吸光度，并计算溶出度。

5 溶出曲线比较

全波长扫描在pH 1.2时最大吸收波长为276 nm，pH 6.0、pH 6.8最大吸收波长为265 nm。因此，本研究于276 nm下测定其在酸中的溶出度，于265 nm下测定其在碱中溶出度。

结果表明，3种制剂在酸中均具有良好的耐酸性，溶出行为一致。见表8。

RLD、MST、SMT在pH 6.0的溶出介质中进行溶出，通过溶出结果绘制溶出曲线[14-16]。三者溶出曲线基本相似，MST在规定时间内累积溶出浓度高于RLD，SMT与RLD溶出行为基本一致。MST与RLD在pH 6.2中溶出情况存在差异，MST在规定时间内累积溶出浓度高于RLD，SMT与RLD溶出行为基本一致。在pH 6.8中，三者溶出曲线基本相似。

6 讨论

本文采用正交实验法对阿司匹林片芯的包衣处方进行筛选，结果表明本法简单易行、包衣效果可观、重复性好，外观等与RLD比较，基本没有差异。

通过考察不同pH溶出介质中制剂的溶出行为来评价其质量。水的pH有变化，肠溶衣对pH变化敏感，故不采用水作为溶出介质。阿司匹林在生产和储存过程中易水解和乙酰化不完全，产生少量水杨酸，故在阿司匹林相关制剂研发中应重点控制水杨酸含量。本研究采用HPLC法测定水杨酸等有关物质含量。阿司匹林肠溶片的溶出时间较长，为了防止溶出液长期放置而产生变化[17-18]，保证实验结果的可靠性，本研究采用紫外-可见分光光度法测定其溶出度。

SMT在30 min内溶出度未达到85%，但在“结束时间”达到85%以上。因此，选用溶出度为40%和85%的两个时间点比较平均溶出度。其中在pH 6.0、pH 6.2、pH 6.8溶出介质中的相似度分别为50%、65%、80%。

本研究结合相关文献[19]提示，国内市售片与RLD相比，还是存在一定差异。因此，应从处方、工艺等方面深入研究，尽量保证其质量與RLD一致[20-22]。本研究也为口服固体制剂在制备、工艺、质量控制、方法选择上提供了一定参考。

[参考文献]

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