负荷超声及其评估右心室-肺动脉耦联的研究进展▲

邓 燕 郭盛兰

(广西医科大学第一附属医院超声科，南宁市 530021，电子邮箱：190662044@qq.com)

【提要】 右心室-肺动脉耦联是心脏及呼吸系统疾病患者预后的重要决定因素。负荷超声心动图是冠心病预后分层的重要方法，应用其对右心室-肺动脉耦联进行评估可为临床提供有价值的预后信息，并为患者的精准化救治提供依据。本文就负荷超声成像模式与参数、评估方法及其评估右心室-肺动脉耦联的病理生理基础和临床应用等方面进行综述。

心血管系统是一个心脏与大血管相互调节的系统。当后负荷压力持续增高时，心肌代偿性收缩增强以维持有效循环，同时心肌发生重塑，从而引起心肌结构和功能变化。只有当心脏功能与血管阻力处于正常匹配关系时，即维持正常的心室-动脉耦联，心脏才能维持有效的组织灌注。近十年，右心功能受损在心脏及肺部疾病中的普遍性逐渐受到重视，若未能及时纠正，将会引起肺动脉高压，继而进入恶性循环，导致临床预后不良。仅通过右心室功能测定并不能为临床精准化治疗提供足够依据，右心室-肺动脉耦联(right ventricular-pulmonary artery coupling,RVPAC)在心、肺疾病预后判断中的价值越来越受到重视，但如何准确且无创地评估仍是临床工作的难题之一[1]。负荷超声心动图是冠心病治疗方案选择及预后分层的经典依据[2]。近年来负荷超声在非冠心病中的应用逐渐为临床工作者所认识与重视[3]。本文就负荷超声成像模式与参数、评估方法及其评估RVPAC的病理生理基础和临床应用等方面进行综述。

1 负荷超声成像模式

负荷超声评估右心室功能的常用成像模式主要包括：M型超声检测三尖瓣环收缩期位移，组织多普勒检测三尖瓣瓣环收缩期前向运动峰值，二维超声心动图检测右心室面积变化率，三维超声心动图检测右心室容积及射血分数，以及应变成像评估右心室应变率[4]。其中，三尖瓣环收缩期位移与三尖瓣瓣环收缩前向运动峰值虽能够避免由右心室几何假设所导致的检测误差，但其仅能反映右心室长轴功能，而不能反映整体右心室功能。由于右心室位于胸骨后，且具有复杂而非对称性的几何形态结构以及比左心室更复杂的收缩模式，因此二维超声心动图较难充分反映右心室的几何形态与功能。研究显示，二维超声心动图通常会低估右心室容积，而三维超声心动图较二维超声心动图能更完整地显示右心室形态，且能准确评估右心室的容积与功能[5]。应变率成像是评估右心室功能的新方法，但因右心室室壁薄，受呼吸与心脏跳动位移的影响，右心室的采样受到一定限制，但随着评估软件的改进及三维应变超声的出现，这些局限性得到了弥补，从而能更好地评估右心室功能[6]。

非侵入性评估负荷状态下右心及肺血管血流动力学的变化仍具有挑战性。由于右心室收缩压的评估受右心房压力估测及呼吸运动期相性变化的影响，因此超声心动图估测的肺动脉压与右心导管测值仅呈中度相关。此外，由于在负荷状态下呼吸运动会导致部分右心室被肺组织遮蔽而影响右心肺循环压力的准确估测，有学者提出采用右心造影增强三尖瓣反流的超声信号，从而提高肺动脉压力评估的准确性[7]。

2 负荷超声检查的分类

负荷超声主要分为运动负荷超声与药物负荷超声[4-7]。运动负荷主要包括平卧(半卧位)脚踏车试验和跑步机负荷试验，其中前者安全性相对较高，而后者具有较好的重复性。半卧位脚踏车负荷超声试验因能增加三尖瓣反流量，且能准确地连续监测肺动脉压，具有更高的可行性[8-9]。目前运动负荷超声试验多应用于早期右心室心肌缺血的研究[10]。右心室的病理生理特点与左心室不完全相同，左心室的功能状态主要取决于心肌缺血的程度，左心后负荷对其影响较小，而肺血管阻力则对右心室的功能状态具有重要影响。此外，肺动脉高压合并右心室功能异常的患者常存在右心室心肌缺血表现，因此采用运动负荷试验评估右心室心肌缺血可能会影响结果的判读[8-9]。

药物负荷超声是运动负荷超声的替代选择。多巴酚丁胺负荷超声常用于左心室心肌缺血与心功能异常的评估，但由于多巴酚丁胺具有致肺血管扩张和收缩的双重作用，且其可能诱发右心室心肌缺血，因此鲜有学者将其应用于右心室心肌缺血及亚临床右心室收缩功能异常的评估[4，10]。扩张血管药物双嘧达莫亦常用于左心室负荷试验，但其对肺循环的影响较复杂且具有两面性，因此并不推荐将其用于药物负荷试验以评估右心室功能。外源性及内源性腺苷类肺血管扩张剂因能降低肺血管阻力，因此可用于肺动脉高压可逆性的评估[11]。

3 负荷超声的检测指标

3.1 右心室收缩功能储备 右心室收缩功能储备是指在负荷状态下右心室整体功能增加的能力，可通过超声心动图测量负荷与静息状态下右心室功能之差获得。研究表明，运动或多巴酚丁胺负荷能显著提高健康受试者的右心室收缩功能，而对肺动脉高压或心肌病所致右心室心肌受累患者的右心室功能改善程度则不明显[12-13]。基于后负荷对三尖瓣环收缩期位移、右心室面积变化率及右心室射血分数的影响，这些参数不仅反映右心室收缩功能，还主要反映RVPAC变化。为了鉴别真性右心室功能失调与压力负荷过重导致的右心室功能变化，有学者提出通过肺动脉收缩压对以上参数进行校正以减少后负荷对右心室收缩功能的影响，即可采用以上参数与肺动脉收缩压比值作为评估右心室收缩能力的替代指标[12-13]。

运动负荷诱导的肺动脉收缩压升高提示右心室收缩功能储备正常，而有效升高的右心室压能维持RVPAC以及正常的右心室输出量[12-13]。Janicki等[14]认为升高的肺动脉收缩压反映了有效的右心室储备功能，与上述研究结果相似。另有学者发现，与肺动脉高压患者比较，负荷状态下正常受试对象的三尖瓣环收缩期位移上升高达20%(约5 mm)，三尖瓣瓣环收缩期前向运动峰值增加约80%(约10 cm/s)[15]。

3.2 右心血流动力学超声评估指标 多普勒超声是超声心动图评估右心血流动力学的重要成像模式。在无右心室与肺血管梗阻的前提下，三尖瓣返流速度与肺动脉收缩程度相关。由于三尖瓣返流速度与单位时间内通过瓣口的血流量呈正相关，而与局部血流断面呈负相关，因此当右心室或三尖瓣瓣环扩张和(或)右心室收缩功能减弱时，三尖瓣返流速度与肺动脉收缩压的正相关关系消失[16]。由于心输出量增加或肺血管阻力增高均可导致肺动脉收缩压增高，因此，生理性或病理性肺血流量增多(如贫血、甲状腺功能亢进、肥胖)或病理性原因所致肺血管阻力增加(如慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化)均能引起肺动脉收缩压增高[16]。负荷状态下，当心排血量增加或肺血管阻力增高，而肺动脉收缩压不能相应上升时，则提示存在病理状态[16]。

右室流出道时间速度积分是评估经肺血流量的良好替代指标。三尖瓣返流速度/右心室流出道时间速度积分比值常用于评估肺血管阻力。研究显示，运动员及慢性阻塞性肺疾病患者在负荷状态下均出现肺动脉收缩压的升高，肺部疾患所致肺动脉高压患者的三尖瓣返流速度与右心室流出道时间速度积分比值升高，而运动员的该比值则维持正常水平[1]。在左室射血分数正常而充盈压升高的患者中，负荷诱导肺动脉压力升高与患者年龄、性别，以及二尖瓣口血流前向峰值速度与二尖瓣环侧壁组织多普勒峰值速度的比值密切相关，因此负荷诱导肺动脉高压提示该类存在呼吸困难，临床预后不良[17-18]。

4 负荷超声评估RVPAC的病理生理基础

负荷超声心动图是诊断冠心病及预后分层的重要方法，随着研究的深入，其在RVPAC系统评估中的价值逐渐为临床工作者所认识[19-20]。既往临床上将负荷状态下平均肺动脉压>30 mmHg定义为肺动脉高压，然而由于未能确定正常人的上限截点，这一定义于2009年曾被暂停使用[21]。从病理生理角度看，右心室耦联于肺循环形成完整的复合结构，右心室收缩力与后负荷的相互适应在维持右心循环中发挥重要作用[22]。评估右心室收缩能力的金标准为收缩末弹性(end-systolic elastance，Ees)或右心室收缩末压/收缩末容积比值，而评估右室后负荷的金标准则是肺动脉弹性(pulmonary arterial elastance，Ea)或右心室收缩末压/射血容积比值[23-24]。一般情况下，可通过测量心导管压力容积环获得Ees和Ea。正常状态下肺动脉压力较低，RVPAC时仅需较低的能量即可完成射血，此时Ees/Ee比值为1.5～2.0；而右室后负荷增加时，Ees相应增加以维持正常Ees/Ee比值[22-24]。根据Starling机制，当右心室功能障碍而不能应对增加的后负荷时即出现右心扩大、体循环充血以及左心室与右心室的相互作用异常。因此，RVPAC相关指标-Ees/Ee比值较单纯右心室收缩功能更能反映压力负荷状态下右心的适应状态[25]。目前研究表明，负荷状态下右心室收缩压升高值>30 mmHg是预测严重肺动脉高压患者生存率下降的截点[26]。右心室收缩压可间接评估右心室的收缩储备能力，然而负荷状态下肺动脉高压患者的右心室收缩压与Ees仅呈中度相关[27]。肺动脉压力增高时，Ees增加以维持有效的Ees/Ea比值[12]。而Ees增加通常伴随右心室增大，故负荷超声对右心室的评估需结合右心室收缩能力及大小才能达到理想的评估效果。因此有学者提出将右心室收缩压/右心室收缩末期面积的比值或三尖瓣环前向运动/右心室收缩末期面积的比值作为Ees/Ea的无创替代指标[12，28]。

RVPAC的超声评估主要包括右心室功能、肺血管阻力以及肺泡-毛细血管膜功能三个方面的评估。其中，右心室功能是维持RVPAC的重要组成部分。应对慢性持续的压力负荷时，右心室发生重构并扩大，但右心室功能参数(如右室射血分数与三尖瓣环前向运动)变化较小。此外，有学者采用二维应变超声进行研究，发现高强度与持续较低强度负荷对右室的影响不同，高强度训练通常导致右心室的应变降低，而持续耐力训练并不伴随类似的变化，但两种负荷状态下受试者均维持正常的等容加速度以及血清N末端脑钠肽前体水平[29]。Neilan等[30]也发现，急性高强度负荷运动能降低右室收缩应变率与舒张功能。Lord等[31]的研究结果与上述研究类似，即高强度负荷状态下，右心室的收缩速度、面积变化率以及游离壁应变降低。另有研究显示，高强度负荷状态下右心室收缩射血分数降低程度与血清肌钙蛋白水平及N-末端脑钠肽水平密切相关[32]。

肺血管阻力可通过平均肺动脉压与左房压的压力阶差或肺血流量与肺毛细血管阻力的比值进行评估。多普勒超声心动图可无创检测平均肺动脉压、肺动脉收缩压及左房压[33]。静息状态下，这些指标的检测值与心导管测值(金标准)具有较好的相关性，能有效反映人体的病理生理状态，例如心导管测压及无创多普勒超声检测健康受试者的平均肺动脉压与每分心输出量比值的平均值均为1.5 mmHg/(L·min)，而当肺血管阻力为3个Wood单位时，两种方法所测平均肺动脉压与心搏出量比值的上限值均为3 mmHg/(L·min)[19，34]。但目前尚无在负荷状态下多普勒超声与侵入性心导管测压的对比研究[35]。

肺泡-毛细血管膜也是RVPAC评估的重要组成部分[36]。肺泡-毛细血管膜受损通常表现为肺血管外积液，可显示为超声B线。静息或负荷状态下该征象的出现提示患者心功能不全及预后不良，而静息状态下有1/3代偿性心力衰竭患者、负荷状态下有2/3代偿性心力衰竭患者会出现肺部超声B线[37]。然而，肺部超声B线的数量与增高的左心室充盈压仅呈中度相关，其主要原因在于B线提示的肺血管外积液不仅与血管压力有关，还取决于肺泡-毛细血管膜的完整性[38]。负荷状态可导致肺血管反应，其中以高负荷状态更为显著。研究表明，在高强度负荷下，约20%之受试运动员的肺泡-毛细血管膜透性增加，从而导致肺泡内红细胞增多甚至明显肺出血[39]。因此，评估RVPAC时需纳入静息与负荷状态下的右心室功能储备、肺血管血流动力学及肺部超声B线进行综合评估。

5 负荷超声评估RVPAC的临床应用

5.1 肺动脉高压 尽管现代的治疗方法不断改进，但肺动脉高压患者的生存质量及预后仍较差，其主要原因是大部分患者确诊时已处于心功能分级的Ⅱ～Ⅳ级，即出现明显的右心室扩大与右心功能降低[40]。研究表明，在静息状态下超声心动图无明显异常、血清脑钠素肽正常的高危人群中，5%出现肺动脉高压[41]。因此，早期非侵入性诊断对早期治疗及改善肺动脉高压患者的预后具有重要意义。超声心动图不仅可用于肺动脉高压患者的诊断、监测与随访，还可用于肺动脉高压高危患者的筛选。负荷超声心动图早期筛查肺动脉高压的临床应用主要有以下两个方面。

5.1.1 遗传性肺动脉高压：Grünig等[42]的研究显示，31.6%的遗传性肺动脉高压患者亲属负荷状态下的三尖瓣返流速度显著高于正常对照组。负荷状态下，三尖瓣返流速度增高合并骨形成蛋白Ⅱ型受体基因突变的患者较正常人具有更强的肺动脉压高反应性，且二者具有相关性；骨形成蛋白Ⅱ型受体基因阳性合并负荷状态下肺动脉压力高反应性者在随访期间可出现明显的肺动脉高压[43]。

5.1.2 结缔组织病所致肺动脉高压：多发性硬化症相关的肺间质纤维化或左室收缩和(或)舒张功能降低均可导致肺动脉高压。研究显示，多发性硬化症患者的肺动脉高压发病率高达8%～12%[44]，此类患者发生肺动脉高压时若未经及时治疗，其存活率较不合并肺动脉高压的患者明显降低。早期应用负荷超声发现的肺动脉压高反应性有助于早期诊断多发性硬化症患者的肺动脉高压及其前临床阶段[45]。其中，负荷状态下肺动脉收缩压增高18 mmHg时预测肺动脉高压发生的敏感性为50%，特异性高达90%，被认为是多发性硬化症患者发生肺动脉高压的独立预测因子[46]。负荷状态下异常升高的肺动脉收缩压与静息状态下右心室功能的变化及负荷状态下右心室功能的储备能力下降密切相关[47]。负荷状态下，多发性硬化症患者的肺动脉收缩压异常升高与其活动耐力受损显著相关[48]。

5.2 先天性心脏病 Gabriels等[49]对行房间隔缺损修补术的患者进行了3.7年的术后随访，应用负荷超声检查发现有患者在负荷状态下存在肺血管阻力异常，但在随访期间内未发生肺动脉高压。Van De Bruaene等[50]对行房间隔封堵术的患者也进行了负荷超声试验，同样观察到负荷状态下患者出现肺动脉压力增高。虽然两组研究均显示了负荷超声心动图能早期发现房间隔缺损患者的肺血管病变，但均未获得临床不良事件预后的截点。目前已有极少数研究将负荷超声心动图用于小儿先天性心脏病患者RVPAC的评估[51-52]，但负荷超声的评估结果与患儿的临床预后关系尚需进一步探讨。

5.3 左心疾病

5.3.1 左心力衰竭：肺动脉压力增高及右心室扩张、衰竭是左心室收缩和(或)舒张功能失调患者不良预后的独立预测因子[53]。有关左心力衰竭的研究显示，静息与负荷状态下肺动脉收缩压升高的决定因素并不相同，负荷诱导肺动脉高压与增高的肺血管阻力无关，而取决于左心室收缩储备能力、左心室充盈压及二尖瓣返流程度[54]。因此，负荷超声更有助于评估左心力衰竭病理生理状态及解释患者临床症状。如果心力衰竭患者存在左室心肌非同步运动，其在负荷状态下肺动脉压力增高更加显著[55]。目前认为，静息状态下反映右心室储备功能的三尖瓣环收缩期位移与肺动脉收缩压比值可作为心力衰竭患者不良心脏事件的独立预测因子[56]。近期有研究显示，进行性增加的肺部超声B线与肺动脉收缩压及二尖瓣口血流前向峰值速度与二尖瓣环侧壁组织多普勒峰值速度的比值高度相关，并可反映患者症状加重及运动不耐受情况，这为该类患者的预后预测提供了更多信息[57]。

5.3.2 心瓣膜病：无临床症状的主动脉瓣狭窄患者中，约有6%在负荷状态下发生肺动脉收缩压增高，而负荷性肺动脉高压是该类患者运动耐力下降与预后不良的重要指标[58]。负荷诱导肺动脉压力增高的程度取决于静息状态下肺动脉收缩压水平、左心室舒张充盈能力以及左心房顺应性[58]。无症状的主动脉瓣狭窄患者若在负荷状态下出现肺动脉高压，其不良心血管事件发生率显著增加，死亡率高达12%，因此临床需加强对此类患者的治疗及随访[58]。负荷状态下出现肺动脉高压对主动脉瓣狭窄患者预后的预测价值要显著优于主动脉瓣峰值射血速度[58]。

有研究表明，二尖瓣狭窄患者负荷状态下肺动脉压力增高程度与降低的左心房顺应性、增高的左心房压、肺血管顺应性及增高的肺血管阻力密切相关[59]。当临床症状与超声心动图所检测二尖瓣狭窄程度不一致时，负荷状态下升高的肺动脉收缩压更能反映患者的疾病严重程度[59]。Brochet等[60]发现负荷状态下肺动脉收缩压显著增高的二尖瓣狭窄患者在随访过程中出现呼吸困难或后期需手术治疗的可能性更大，提示负荷超声评估更有利于患者的疾病风险分层及临床处理。

有学者发现，原发性二尖瓣关闭不全或慢性左室功能不全所致继发性二尖瓣关闭不全患者增高的肺动脉收缩压与二尖瓣返流程度及左房压显著相关[60]。而负荷性肺动脉压力升高程度较静息状态肺动脉收缩压更能准确预测患者的临床症状、不良心血管病事件及右心室功能不全发生率，以及患者行外科手术治疗的必要性[60]。对于继发性二尖瓣返流患者，当负荷状态下肺动脉收缩压高于70 mmHg时发生心血管事件的风险增高50%，负荷状态下肺动脉收缩压高于80 mmHg时发生心血管事件的风险高达100%[61]。

5.4 肺部疾病 研究表明，负荷超声不仅能获得平均肺动脉压与每分钟心排血量的比值，同时能提供右心室后负荷、重构与功能等信息[62]。目前大多研究集中于心肺负荷试验或负荷状态下侵入性右心导管检测右心室功能与肺血管血流动力学状态。负荷诱导的肺动脉高压可作为评估肺实质病变患者右心室功能失调的敏感指标。肺间质病变时，负荷状态下平均肺动脉压/每分钟心排血量比值>3 mmHg/(L·min)与增加的无效腔通气容积/潮气量、降低的峰值摄氧量密切相关；采用负荷超声对右心室扩张与功能失调的肺纤维化患者进行临床分层与死亡预后评估的价值要优于平均肺动脉压[62]。Rivera-Lebron等[63]通过负荷超声观察原发性肺纤维化患者，发现应变率成像所测右心室游离壁应变低于12%是该类患者发生心脏相关死亡的独立预测因子。

6 局限性与展望

目前的研究结果初步证实负荷超声监测RVPAC在心、肺疾病的早期诊断与预后评估中具有重要价值，但负荷超声在临床应用中尚存在一定的局限性：(1)目前，负荷超声在RVPAC评估中的操作及分析尚无统一的规范标准，因此，多数学者主要针对负荷状态下肺血管血流动力学或右心室功能进行研究，而缺少对右心室储备、肺血管血流动力学及肺泡-毛细血管膜的综合性评价；(2)负荷超声心动图评估RVPAC在不同心、肺疾病发生不良心血管事件的预测截点需进一步探讨。随着研究的深入，负荷超声评估RVPAC将会进一步推广。