肝移植术后并发肺结核、胸膜结核及骨结核1例

方炳 黄怡 钟丽铃 王辉 夏凡

患者，女性，73岁，黑龙江人,因“腰痛2月伴间断性发热2周”于2017年11月13日入住海军第九○五医院呼吸科。患者2个月前无明显诱因出现腰部疼痛，不能行走，平卧无明显好转，就诊于上海市某医院，考虑为椎间盘突出，给予针灸、康复等积极治疗。未见明显好转。2周前无明显诱因下发热，体温多于夜间升高，清晨下降。体温最高40.5℃，无明显寒颤，无明显咳嗽、咳痰，无咯血及痰中带血，无胸闷、胸痛，无腹痛、腹泻，无皮疹、关节痛等症状，再次就诊于上海市某医院查胸片示：两肺弥漫粟粒样结节，右肺野部分呈网格样改变。考虑肺结核，于2017年11月13日转至我院进一步诊治。患者既往慢性丙型肝炎病史15年，2012年9月诊断为肝癌(病理未见)，于长征医院行肝移植术，术后一直服用免疫抑制剂(环孢素单日25 mg 3次/d，双日早50 mg、晚25 mg，麦考酚钠360 mg 3次/d)。患腰椎间盘突出病史2年余。入院检查：患者神清，精神差，平车推入病房，呼吸急促，桶状胸，肋间隙变宽，两肺呼吸音粗，两肺未闻及痰鸣音和湿罗音。心率110次/分，心律齐，未闻及心脏杂音。肝脾肋下未及，双下肢无水肿，双下肢病理征未引出。实验室检查：血常规：血红蛋白99.0 g/L、血小板121×109/L、白细胞3.09×109/L、中性细胞比率76.8 %。凝血功能：纤维蛋白降解物16.70 μg/mL、D-二聚体3.3 μg/mL、纤维蛋白原浓度4.72 g/L。炎症指标：血沉96 mm/h、C-反应蛋白60.60 mg/L、超敏C反应蛋白61.90 mg/L、降钙素原0.29 ng/mL。EBV DNA(-)。痰涂片：找到抗酸杆菌 1条/300视野菌、找到抗酸杆菌3条/300视野菌。结核感染T细胞检测阳性。2017年11月16日 CMV-IgG(-) G试验(-) GM试验(-)、乳胶凝集试验(-)。抗-HCV阳性，HCV RNA 4.32×102拷贝/mL。肿瘤指标：CA-125糖类抗原87.5 U/mL，神经元特异性烯醇化酶测定24.3 ng/mL、余阴性。

心电图：窦性心动过速。腹部超声示：1、胆囊显示不清；2、脾脏增大，3、肝脏，胰腺未见异常，4、肾脏未见明显异常，5、双侧胸腔未见积液。支气管镜检查示：术中见气管、各级支气管管腔通畅，未见出血、溃疡、肿块等异常。腹部肝脏超声示：肝左叶上下径40 mm，前后径73 mm，右叶斜切152 mm，肋间厚127 mm，肝区光点密集，稍增粗，欠均匀，血管走行尚清晰，门静脉及肝静脉血流正常，未见肝静脉扩张，门静脉内径13 mm，胆总管5 mm，胆囊缺如。脾脏肋间厚59 mm，脾静脉13 mm，长径147 mm，右肋膈角32 mm液性暗区，左侧12 mm液性暗区，双肾大小形态正常，胰腺未见异常。超声诊断：1、肝声像图结合临床，脾肿大，2、双侧胸水。超声示：左侧胸腔积液，心包积液，盆腔未见积液。胸部正位片示：两肺散在点状密度稍高影，结核病史符合结核，建议治疗后复查。腰椎CT示：腰5骶骨1椎结核、椎旁冷脓肿。胸部CT：双侧胸腔积液，纵隔淋巴结肿大；结合病史符合粟粒样肺结核所致的表现。患者入院后持续体温高热不退，体温最高40℃，查痰涂片2次提示均有抗酸杆菌阳性，T-SPOT阳性，结合临床及影像学考虑亚急性血性播散性肺结核、骨结核，给予抗痨治疗异烟肼(H)、利福平(R0.45)、丁胺卡那霉素(AK)、莫西沙星(Mfx)+甲强龙10 mg控制结核中毒症状，停用免疫抑制剂。经上述调整后1周患者体温略有好转，但仍有发热，最高38.7℃调整利福平为0.3 g/d(减轻肝功能损害)。停用丁胺卡那霉素防止肾功能损害，加用白蛋白20 g/d改善肝脏储备能力，并给于甲泼尼龙16 mg进一步控制结核中毒症状。使用1周后，但仍每天间断发热，最高38.5℃，患者出现胸闷、气促，右侧下肺未闻及呼吸音。查胸部CT提示双侧胸腔积液，右侧明显。考虑患者结核性胸膜炎，给予胸腔闭式引流术。并加用利奈唑胺(LZd)加强抗结核治疗。治疗后4 d体温正常。继续治疗2周后患者突发气急、胸闷、呼吸浅慢。查体：呼吸急促，两肺呼吸音粗，两肺可闻及满布的哮鳴音，双下肢不肿。急查：血钾2.60 mmol/L、血常规示：血红蛋白46.0 g/L、血小板127×109/L、白细胞2.91×109/L，考虑重度贫血引起的心功能衰竭及低钾血症，立即给予输血，补充电解质等积极处理。患者病情好转。继续使用HRMfxLzd 1月余，严密观察血常规、肝肾功能、电解质并及时纠正，患者病情稳定，予停用利奈唑胺，继续HRMfx抗结核治疗。3种抗痨药持续服用至今, 已有16个月, 拟于抗痨治疗18个月后停药。服药期间, 血常规、肝肾功能检查结果均在正常范围, 未出现药物性肝损害及听力异常。监测红细胞沉降率、C反应蛋白逐渐降至正常水平。胸部CT检查提示较前明显好转。

讨论

由于肝移植在国内广泛开展，肝移植合并结核的发病率也越来越高。有文献报道，83 %的肝移植术后结核病发生在术后1 年内，中位时间4 个月，且大多数是潜伏感染结核分支杆菌重新被激活所致。移植术后受者比一般人群更易发生肺外结核。一项较早的研究显示，51 %的移植术后结核为肺结核，16 %为肺外结核，33 %为播散性结核[1]。但新近的一项研究显示播散性结核仅占9.5 %[2]。肺结核的X 线改变主要有局部浸润(40 %)、粟粒性病变(22 %)、结节(15 %)和胸腔积液(13 %)、弥漫性间质渗出(5%)和空洞(4 %)。肝移植术后肺结核临床表现不典型，平均发病时间为肝移植术后15.8 个月，一般抗感染治疗无效。有些以肺外表现为首发的结核，往往会被误诊。本例患者以腰痛为主就诊，在外院误诊为腰椎间盘突出，给予针灸和物理治疗后患者症状加重，再出现全身中毒症状及多处结核病灶时才到我科就诊，增加了治疗的难度。

肝移植后并发结核，可分为新发结核和潜伏感染病灶被激活。潜伏性结核病灶可来源于受者本身既往感染的结核的潜伏状态，也可来源于供肝的结核潜伏感染。因此，术前应对受者和供者做好详细的结核分支杆菌感染相关评估，除了对TsT或者IGRA结果为阳性患者检查之外，全面筛查所有的结核病危险因素。如：患者的接触史、家族史、卡介苗接种史、疾病史(免疫系统)及服药史。术前评估患者结核感染的状态处于潜伏感染还是活动性结核根据患者的状态制定具体的手术时机。必要时启动预防性治疗[3]。活动性结核感染的受者亦不宜接受肝移植术。结核分支杆菌潜伏性感染的供者，应进行正规抗结核治疗后才能捐献肝脏；活动性结核感染者不宜捐献肝脏[4]。该例患者追问病史，否认结核感染病史，无结核家族史。查看患者2年前的出院小结未提及筛查结核感染的任何信息，可见2年前手术前的评估未曾记录或未曾重视。让笔者欣慰的是近年来，越来越多的患者在行免疫治疗或移植手术时邀我科会诊，也可证明结核感染在相关科室得到了重视。

利福平是关键的抗结核治疗药物，肝毒性为本品的主要不良反应，发生率约1 %。在疗程最初数周内，少数患者可出现血清氨基转移酶升高、肝肿大和黄疸，大多为无症状的血清氨基转移酶一过性升高。利福平可以诱导肝脏产生微粒体酶，加快激素的分解代谢，还可以增强P450 酶系的活性，从而降低其血药浓度，诱发急性排斥反应[4]。在该病例中因为顾忌患者为移植后患者，考虑利福平的肝脏损害作用，及时调整利福平的治疗剂量为0.3，减少抗结核的剂量后，患者出现结核性胸膜炎，病情反复，体温未得到控制。在此期间加重利奈唑胺加强抗结核作用。利奈唑胺是一种噁唑烷酮类抗生素，在轻至中度肝肾功能不全时应用该药是安全的，且利奈唑胺与经细胞色素P450 代谢的药物之间不存在相互作用，而移植受者使用的免疫抑制剂基本上均经过该酶代谢，故利奈唑胺在移植术后尤其是肝、肾移植术后有着一定的临床应用价值[5]。长期应用利奈唑胺的不良反应发生率较高。Anger 等[6]研究发现，对13 例多重耐药肺结核患者应用利奈唑胺抗结核治疗后出现骨髓抑制、胃肠道不良反应、末梢神经炎，男性和老年患者更易发生白细胞和血小板减少，以及末梢神经炎。患者在治疗2周后出现重度骨髓抑制。在经过输血及严密观察的情况下连续使用1个月左右评估疗效后予以停药。

活动性结核病在肝移植患者的发生率不断升高，肝移植术前潜伏性结核感染的预防性治疗能够降低活动性结核病的发病率。重视对潜伏性结核感染的筛查、诊断对患者的术后结核的预判极为重要。尤其是LTBI诊断试验阳性者进行预防性治疗的意义重大。肝移植术后结核病的临床表现不典型，易被延误诊治，临床及专科医生提高对该病认识，快速诊断，选用合理有效及具有个体化的治疗方案极为重要，结核的治疗周期较长，随访过程中注意防治肝损害和排斥反应。