免疫检查点抑制剂相关性肝损伤

陈瑞玲 马雄

免疫调节疗法极大地改善了晚期肿瘤转移患者的生存率，已经成为最具前景的新型癌症治疗方法。肿瘤免疫治疗由于其疗效卓越和方法创新，在2013年被Science杂志评为年度十大科学突破之首。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)是目前肿瘤免疫治疗较成功的领域和研究的热点，并摘得2018年诺贝尔生理学或医学奖。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1及其配体(PD-1/PD-L1)是最重要的抑制性免疫检查点，负向调控T细胞免疫功能，以PD-1/PD-L1抑制剂目前研究最多，临床发展最快。

在肿瘤进展过程中，肿瘤组织细胞通过免疫检查点通路削弱机体抗肿瘤免疫应答，使肿瘤细胞免受免疫系统的攻击。CTLA-4是特异性表达在T细胞表面的跨膜受体，与其配体结合后抑制T细胞活化，使肿瘤细胞免受T细胞攻击。肿瘤组织高表达PD-L1，作用于T淋巴细胞表面的PD-1从而抑制T细胞功能。因此，阻断免疫检查点使得肿瘤浸润T淋巴细胞能够正常发挥抗肿瘤活性，恢复肿瘤微环境中由肿瘤引起的免疫缺陷，即“免疫正常化”[1]。然而，阻断免疫检查点后机体免疫应答整体增强，从而导致免疫系统紊乱，出现类似自身免疫或炎症不良反应，对正常组织和器官造成损害。这些不良事件称为免疫相关不良事件(irAEs)，通常是暂时性的，但有时可能很严重甚至致命。理论上任何组织和器官系统都可能受到影响，但最常见的irAEs是皮肤病、腹泻、结肠炎、肝损伤和内分泌疾病等。

ICIs相关性肝损伤通常表现为免疫介导性肝炎。患者常无临床症状，实验室检查为血清ALT和AST升高，伴或不伴有血清胆红素升高，血清自身免疫性肝炎(AIH)相关标记物阴性。ICIs相关性肝炎很少急性发病，多发生在治疗后6 ～14周；有时可能会有所延迟，在治疗开始后或结束后数月才出现，需要排除引起肝炎的所有病因后才能诊断免疫介导性肝炎。肝活检是诊断肝损伤和评估肝损伤严重程度最重要的方法。目前临床上按AIH处理，用激素和其他免疫抑制剂治疗，应注意根据肝穿结果指导其是否全身使用激素[2]。ICIs广泛应用于多种肿瘤治疗，出现irAEs的患者数量也随之逐渐增加。有些患者出现的免疫相关胃肠道/肝脏不良反应比较严重或者对激素不敏感，则需要多学科合作进行治疗。严重的ICIs相关结肠炎和肝炎的治疗方法为：立即停药，使用高剂量激素；若患者对激素不敏感，则立即改用其他药物如英夫利昔单抗(针对结肠炎)或吗替麦考酚酯(针对肝炎)[3]。

T细胞在自身免疫性肝病的发生、发展中发挥着重要作用，而ICIs是通过阻断抑制T细胞活性的通路来增强免疫应答。从这个角度上说，ICIs相关肝炎可能和AIH很相似。然而，ICIs相关肝炎患者的血清AIH相关标记物均为阴性。目前尚无研究对伴AIH患者进行ICIs治疗的安全性评价。然而，根据ICIs治疗伴其他自身免疫病患者的研究结果可以推测，AIH得到控制的恶性肿瘤患者能够选择ICIs治疗，尤其在没有其他可行方案的情况下。分析肝浸润炎症细胞的分子特征，如表面标记物表达情况或单细胞RNA测序，将有助于判断这两种疾病的致病机制是否相同。[3]

值得注意的是，最近发表在Hepatology杂志上的一篇文章首次报道ICIs相关的特殊类型肝损伤，黑色素瘤患者使用PD-1单抗药物pembrolizumab阻断免疫检查点后出现结节再生性增生(nodular regenerative hyperplasia, NRH)[4]。35岁男性患者被诊断患有BRAF突变阳性的腋下局部黑色素瘤，既往无肝病史，先用PD-1单抗药物pembrolizumab进行治疗，治疗3周后患者出现全身水肿和腹腔积液，予以利尿处理和大容量腹腔穿刺放液治疗，腹腔积液检查未见恶性细胞。大容量腹腔穿刺放液治疗2 d后行增强CT检查，肝脏和门脉血管清晰可见，未见肝占位，未见浸润性肝病。体格检查见明显腹部膨隆，液波震颤阳性，未见慢性肝病皮损。实验室检查：肝酶升高，血清白蛋白25 g/L；免疫球蛋白正常，无异常球蛋白血症；病毒学指标和自身抗体检测(ANA、AMA和αSMA)均为阴性。患者无自身免疫病病史，没有使用其他化疗药物，PD-1单抗治疗前未服用其他药物。予经颈静脉肝穿刺，测得门静脉压力梯度为16 mmHg(正常值< 7 mmHg)。肝穿刺组织病理：HE染色见轻度肝窦扩张充血，未见小叶和汇管区炎症；Masson三色染色提示无纤维化；网状素染色见肝结节样变，结节间肝细胞受压萎缩、门静脉狭窄；免疫组化结果CD34(+)，提示汇管区周围有异常肝窦毛细血管化。上述临床表现和检查结果符合NRH诊断，提示药物性肝损伤可能。患者停药2.5个月后行经颈静脉肝内门体分流术处理非硬化性门脉高压，术后平均门静脉压力梯度降为4 mmHg。

NRH是一种罕见的肝脏良性病变，其特征为肝实质出现弥漫性再生结节，不引起或仅有轻微肝纤维化，肝功能没有特定的异常指标，临床表现为门静脉高压，多与风湿性疾病、血液系统疾病和某些药物有关。具体机制不明，目前认为是局部缺血、内皮受损导致门静脉微小分支堵塞或管腔闭合，伴有邻近肝细胞代偿性增生，从而导致非硬化性门脉高压[5]。临床诊断较为困难，因服药和出现临床症状的间隔时间较长，起病隐匿。但抗肿瘤药物潜伏期短，已有多种抗肿瘤药物被报道与NRH相关，如奥沙利铂。高度怀疑NRH的情况下，经颈静脉肝穿测门静脉压力梯度和肝穿刺组织活检可确诊。目前药物性NRH除了停药和降低门静脉高压外无其他治疗手段。因此，尽早发现门静脉高压的症状和体征尤为重要，在排除压迫门静脉的肝脏转移性肿瘤后可考虑NRH诊断。然而，肝穿刺虽然是目前诊断NRH的金标准，也经常会受到组织学特点不明显或取材位置不合适的限制。最近Vuppalanchi等创新性地提出，通过振动控制瞬时弹性成像(VCTE)进行肝硬度检测(LSM)能够为鉴别不同类型非硬化性门静脉高压(NRH和门静脉血栓形成)和肝硬化提供更准确的信息。[6]

近20年来，新型抗癌药不断投入临床使用，给肿瘤患者带来新的治疗希望，包括新细胞毒性药物、靶向药物和肿瘤免疫药物。然而，肝脏是药物体内代谢的主要场所，这些抗肿瘤药物都有可能对肝脏造成不同程度的损伤。总的来看，化疗诱导的药物性肝损伤包括对肝细胞的直接毒性作用、特异质反应和特殊类型肝损伤，如肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞症(SOS/VOD)和NRH[7]。ICIs作为目前最具前景的抗癌药，在展现显著抗癌疗效的同时，也不可避免地诱发irAEs。免疫介导性肝炎是最常见的ICIs相关性肝损伤，但也可能罕见地诱发NRH。不论其诱导肝损伤的机制如何，ICIs相关的不良事件都具有高度特异性，需要进行个体化治疗。

ICIs已经成为当前抗癌治疗的明星药物，其诱导的不良事件也备受关注。肝脏是最易受损的靶器官之一。因此，当下的重要任务是寻找到免疫介导肝毒性的预测指标，降低药物性肝损伤的发生风险，以及找到对高剂量激素不敏感时的有效治疗方案。预测、识别和管理ICIs相关性肝损伤，从而使患者在肝损伤最轻微的情况下，从ICIs治疗得到最大受益。