糖皮质激素治疗肝衰竭应用现状的新认识
2019-03-18刘娜东冰李春霞高红艳白萧萧徐光华何英利赵英仁
刘娜 东冰 李春霞 高红艳 白萧萧 徐光华 何英利 赵英仁
肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿期，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。其发展迅速，病情凶险，并发症多，严重危害着人类的健康。肝衰竭的临床治疗尚无突破性进展，总的来说有一般内科综合、人工肝及肝移植治疗。人工肝通过体外的装置清除内毒素、补充必须物质等作用机制为肝细胞再生和肝功能恢复创造了有利的条件，但人工肝也只是对部分患者有效；肝移植是经内科和人工肝治疗后效果不佳患者的最有效、最根本的治疗手段，但由于各种禁忌证、高费用及供肝的缺乏，多数患者仍然不能得到有效的救治。作为可选择治疗手段的糖皮质激素，临床中主要用于抗炎、抗病毒、抗休克以及免疫抑制。故因其具有很强的抗炎作用(抑制毛细血管扩张，减轻渗出和水肿，同时减少白细胞的吞噬和浸润，而减轻炎症症状)和免疫抑制功能(抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理; 促进淋巴细胞的破坏和解体，促进其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量; 抑制B淋巴细胞向浆细胞的转化，减少抗体生成; 抑制淋巴因子，进而抑制了炎症反应[2]。数十年来一直被国内外学者用于治疗急性、亚急性和慢加急性肝衰竭，关于自身免疫性肝炎、酒精性肝病所引起的肝衰竭，激素的应用已有一定的共识。但其他原因所致的肝衰竭关于激素应用的时机、类型、剂量与疗程目前争论较多，故本文拟对糖皮质激素在其他原因所致的肝衰竭中的应用现状作一简要综述。
一、 治疗时机
目前对于糖皮质激素在肝衰竭治疗中的应用时机尚存在不同意见。我国《肝衰竭诊治》指南指出[1]，其他原因所致肝衰竭前期或早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，也可酌情使用(III)。可以看出其推荐意见极低。可能的原因是肝衰竭发生的前期和早期以肝细胞广泛水肿变性为主，肝细胞坏死较轻，中期以肝实质细胞广泛坏死为主，晚期在肝实质细胞广泛坏死的基础上出现不同程度的肝细胞再生及纤维组织增生。肝实质细胞水肿变性是可逆的，但肝实质细胞坏死不可逆；只有在肝实质细胞广泛水肿变性且肝组织坏死较轻时，快速抑制过强免疫应答及肝组织炎性反应、增强肝细胞保护功能，才有可能阻止大量水肿变性的肝实质细胞进一步坏死，从而阻止肝衰竭的发生和疾病进展[3]。故早期应用即有肝衰竭的倾向时就及早应用糖皮质激素，不仅顿挫过激的免疫反应，对全身炎症反应的顿挫有助于提高肝衰竭患者的生存率。中国学者们甚至提出了“肝衰竭前期”这一概念[1]。其诊断标准为：(1)极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；(2)黄疸升高(TBil≥51 μmol/L，但≤171 μmol/L，且每天上升≥17.1 μmol/L；(3)有出血倾向，40%
二、 药物类型
糖皮质激素目前按作用时间分类: 可分为短效、中效与长效三类。短效药物如氢化可的松和可的松，作用时间多在8～12小时；中效药物如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙，作用时间多在 12～36小时；长效药物如地塞米松、倍他米松，作用时间多在36～54小时。在肝病治疗时，一般不宜用氢化可的松注射液，因其是溶于50%的乙醇溶媒中；泼尼松需要在肝脏转化成泼尼松龙，所以，严重肝病时宜用泼尼松龙口服。强的松龙优于强的松，后者需在体内经肝脏转换为强的松龙才能发挥作用；地塞米松则不受肝功能的限制。地塞米松抗炎作用最强，甲泼尼龙的免疫抑制作用最强。故在肝衰竭治疗中，该如何选择呢？有人主张早期宜选用经静脉迅速发挥作用且无需经肝脏代谢即具有生理活性的中、长效类糖皮质激素(如甲基强的松龙和地塞米松)，中后期可改用口服泼尼松龙片，这样既能在疾病早期迅速抑制过强的免疫反应对肝细胞的大量破坏，也能对疾病中后期肝细胞再生提供有利的生理环境[5]。因甲基强的松龙具有强大的免疫抑制作用，故李林芳等[17]研究发现，乙肝病毒诱发机体产生的超强免疫应答在早期肝衰竭的发生、发展中起重要作用，治疗组在对照组的基础上加用甲基强的松龙，治疗组病死率减低，并且ALT、TBil、PTA改善均较对照组明显。日本学者Kotohl 等[18]把急性肝衰竭患者分为2组，17例经肝动脉给予甲泼尼龙，治愈13例，死亡2例，另2例接受肝移植手术，并未发生严重并发症。肝衰竭发生中一个重要的机制是促炎性细胞因子促进炎症反应早期的组织破坏，大量肝坏死触发先天性免疫应答，随后炎症细胞募集，加重了最初的肝损伤。地塞米松抗炎作用最强，能有效抑制炎症反应，且研究发现，地塞米松可以通过上调P-糖基化蛋白表达，抑制肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体介导的肝细胞凋亡，这为激素治疗肝衰竭提供进一步的理论依据[19]。张野等[20]对肝衰竭患者给予地塞米松治疗，结果显示激素治疗组患者在黄疸消退时间、消化道症状消退时间、TBil及凝血酶原时间均明显低于对照组，继发感染、消化道出血、肝肾综合征的发生率也低于对照组，而生存率、好转率则明显高于对照组；张辉艳等[21]通过分析地塞米松治疗56例HBV相关pre-ACLF患者相比对照组取得较好的应答率；汪萌等[22]研究发现在治疗重型肝炎肝衰竭患者中，小剂量地塞米松(5 mg) 或许在提高短期生存率、治疗有效率方面有较为出色的效果，而泼尼松龙联用腺苷蛋氨酸在提高患者长期生存率方面效果较为突出。故中效、长效的糖皮质激素在肝衰竭中疗效及安全性更高，更会得到肝病专家的青睐。
三、用药方式(剂量与疗程)
药理剂量的糖皮质激素必须根据疾病的性质、严重程度、预后情况及患者的个体情况来考虑。一般认为给药剂量(泼尼松为例) 可分为以下几种情况[23]：(1)维持量：2.5～15.0 mg/d；(2)小剂量：<0.5 mg·kg-1·d-1；(3)中等量：0.5～1.0 mg·kg-1·d-1；(4)大剂量：>1.0 mg·kg-1·d-1；(5)冲击量：(以甲泼尼龙为例)7.5～30.0 mg·kg-1·d-1。据治疗疾病目的和病种的不同，糖皮质激素给药方式分为：(1)冲击治疗：疗程<5 d。(2)短程治疗：疗程<1个月，包括应激性治疗。(3)中程治疗：疗程<3个月。(4)长程治疗：疗程>3个月。(5)终身替代治疗。在肝衰竭治疗方面，目前激素用法不一，有主张大剂量、短疗程糖皮质冲击疗法，有主张中剂量逐渐减量的长程疗法，也有主张应用小剂量、间隔给药。如有的主张大剂量，Keiichi等[13]给予肝衰竭患者糖皮质激素脉冲治疗，每天用1 000毫克甲基强的松龙(MPSL)治疗3 d，然后根据治疗反应减少剂量的MPSL。例如，500 mg/d的MPSL 3 d，然后250 mg/d的MPSL 3 d，发现能取得较好的治疗效果；同样，有认为大剂量糖皮质激素和核苷类(NA)的引入可以显著地逆转在临床早期使用的慢性乙型肝炎肝衰竭患者的“临床严重、威胁生命”的病情恶化[24-25]。李林芳等[17]研究发现，治疗组在对照组的基础上加用甲基强的松龙1 mg/kg·d静脉滴注，3 d后逐渐减量，激素治疗2周后停用，采用甲基强的松龙治疗早期肝衰竭取得了良好的疗效，治疗组病死率减低，并且ALT、TBil、PTA改善均较对照组明显。赵娟等[26]研究30例与HBV相关的ACLF接受甲强龙(MP)治疗的患者：1 mg/kg·d(平均80 mg/d)MP静脉滴注前3 d，其后0.75 mg/kg·d(平均60 mg/d)连续静脉滴注第二个3 d，然后0.5 mg/kg·d(平均40 mg/d)静脉滴注至第三个3 d结束。监测了MP治疗对入选患者生存率的影响，发现MP组在28 d随访结束时生存率明显高于对照组。张野等[20]研究给予肝衰竭患者地塞米松10 mg，1次/d，静脉注射，维持2 d，然后减量至5 mg，1次/d，静脉注射，维持2 d，最后减量至2 mg，1次/d，静脉注射，维持3 d后停药。结果显示激素治疗组患者在黄疸消退时间、消化道症状消退时间、TBil及凝血酶原时间均明显低于对照组，继发感染、消化道出血、肝肾综合征的发生率也低于对照组，而生存率、好转率则明显高于对照组。汪萌等[22]研究发现在治疗重型肝炎肝衰竭患者中，小剂量地塞米松(5 mg) 或许在提高短期生存率、治疗有效率方面有较为出色的效果。Fujiwara 等[3]则探讨了更大剂量的激素应用于病毒相关性肝衰竭的价值，发现激素治疗组显示出了微弱的生存率和肝脏再生优势，但无统计学差异，而HBV感染和病情过重者预后差。目前对于肝衰竭患者一般不推荐应用大剂量激素，特别是在肝硬化基础上发生的急性或亚急性肝衰竭患者可以增加感染的发生率，有发生上消化道出血的风险，此外还有可能加重腹水、肝性脑病、肝肾综合征等并发症的发生和发展。但是很多副反应都是可控的,从目前报道的资料可以看出激素的剂量一般控制在1～2 g·kg-1·d-1(甲泼尼龙为例)可能比较安全[15]。
总之，糖皮质激素是一把双刃剑，用得好时是良药，可以锦上添花；用不好时是毒药，适得其反。本着患者安全第一的原则，应把激素的效果和可能的副作用尽可能掌握在可控范围之内。如何把握它的有效性，避免它的副作用的出现，则需要大规模、多中心、随机、双盲的对照试验研究进一步确认。
