影像组学在前列腺癌中的研究进展

张文杰 毛宁 王滨*

前列腺癌（prostate cancer, PCa）是老年男性最常见的恶性肿瘤之一， 在美国其发病率高居男性肿瘤首位，死亡率居第2 位[1]。近年PCa 在我国的发病率也呈快速上升趋势[2]。多参数MRI（multi-parametric MRI,mp-MRI）因具有良好的软组织对比度，能提供相关病灶的解剖、功能和某些特征信息，已成为检测PCa 最常用的一种成像方法[3]。来自英国的一项大数据研究[4]显示，在初次活检前运用mp-MRI检查， 有四分之一的病人可避免不必要的活检以及临床上的过度诊疗。随着成像数量的不断增加，对MRI 数据进行计算机化处理和有用信息提取的要求越来越高。人工智能（artificial intelligence，AI）通过模拟人脑的逻辑思维能力、学习记忆以及推理过程，制造一种辅以最简化的人工操控就能以人脑类似的方式进行思考和反应的智能系统[5]。影像组学源自计算机辅助诊断（computer aided diagnosis,CAD），结合了机器学习与医学影像定量处理方法， 是改进AI+CAD 的关键技术。通过对传统的医学影像进行定量分析来提取有用临床信息， 目前已应用于医学领域的多个方面。影像组学在PCa 中的应用不仅能实现疾病的自动定位， 而且可以提供一种无创性评估其生物学行为的方法。本文系统阐述影像组学在PCa 中的研究进展。

1 影像组学概述

影像组学是指借助于计算机技术对医学影像中的海量数据进行定量分析， 从中筛选具有临床预测价值的特征[6]。它将人眼可见的黑白灰阶影像判读转变为纹理特征分析，转变了传统的诊疗模式[7]。它的基本流程主要包括以下几部分：①高质量、标准化影像的获取。该部分保证了影像数据的准确性和可重复性[8]。采集mp-MRI 影像后，需要对其进行预处理以减少噪声、消除影像失真，进而降低病人间的可变性。②病灶分割。采取人工或自动的方法对兴趣区（ROI）进行逐层勾画，以便准确地判定肿瘤边界。随着计算机技术的不断进步及分割算法的完善，全自动分割方法将成为主流手段[9]。近年有研究者[10]开发了一些包括机器学习在内的前列腺分割的新方法，如卷积神经网络，但由于模型的可解释性有限，深度学习方法在分割中的可靠性和稳定性还有待进一步探究。③特征提取。此为影像组学的核心流程，提取的特征包括形状或大小、一阶特征、二阶（纹理）特征、更高阶的统计特征及其他特殊影像的特征，其中纹理特征在过去10 年中得到了广泛应用。肿瘤异质性是目前癌症治疗的一大挑战， 而纹理特征结合成像的3D 性质， 可以定量评估肿瘤的异质性[11]，其有望成为新的肿瘤标志物。④特征筛选与量化。对于含有大量特征的研究， 通常需要通过特征筛选来选择最有价值的特征子集。常用的特征筛选方法有LASSO 回归模型、最大相关最小冗余法、主成分分析法等。主成分分析是最常用的降维技术， 已在多项研究中应用[12]。⑤模型构建。运用机器学习等方法建立与临床相关的预测模型并对其进行验证。常用的验证方法包括留一法、交叉验证等，衡量数值标准包括准确度、受试者操作特征（ROC）曲线下面积(area under the curve,AUC)、敏感度、特异度等指标。AUC 是一种较为常用的定量测量指标，已在大多数研究中用于性能评估[13-15]。

2 影像组学在PCa 中的应用

2.1 诊断 目前，mp-MRI 是诊断前列腺疾病的最佳影像检查方法，PCa 在T1WI 上通常呈等信号，T2WI 上表现为正常高信号的外周带内出现低信号结节；扩散加权成像（DWI）上扩散受限；增强扫描中病灶通常表现为局灶性早期强化， 随后对比剂迅速清除。以mp-MRI 数据为基础检测PCa 是现阶段前列腺影像组学研究的重点；同时，影像组学的出现也加速了肿瘤位置预测模型的CAD 系统开发。

最早的一种前列腺CAD 系统是由Madabhushi等[16]开发的，除采用一阶和二阶的统计方法，还加入Gabor 滤波器、 离散余弦变换和基于梯度的特征自动检测PCa，获得了较高敏感度和特异度。近年研究者[17-18]开发的前列腺CAD 系统则利用随机森林分类的方法从T2WI、表观扩散系数（ADC）和b 值为2 000 s/mm2的DWI 影像中提取空间、强度和纹理特征来检测PCa，结果显示该方法检测PCa 的AUC 为0.93，优于在相同数据下使用支持向量机（support vector machine,SVM）的检测结果。此外，Chung 等[19]构建了一个自动检出PCa 的影像组学驱动条件随机域框架，基于20 例前列腺mp-MRI 数据对此方法进行评价， 结果显示该框架能够自动检测体素分辨的PCa。还有研究者[20]基于mp-MRI 构建了MAPS（morphology, asymmetry, physiology and size）特征结合模型，并用已有数据验证了此算法的有效性。

2012 年，欧洲放射学会推出了前列腺影像报告和数据系统（prostate imaging reporting and data system,PI-RADS）， 旨在标准化和规范前列腺的MRI报告；2014 年又发布了第2 版（PI-RADS v2），更为细化地分析了T2WI、DWI 以及动态增强 （DCE）-MRI 序列的诊断价值。有研究[21]表明，基于机器学习的MRI 组学分析方法可提高PI-RADS v2 的诊断效能， 添加组学特征后，PI-RADS v2 对外周带及移行带肿瘤的诊断性能均有显著改善。由此可见， 影像组学在PCa 检测和诊断方面具有良好的应用前景，AI 可多学科、 多指标协同综合诊断， 这也将成为PCa 诊断的趋势。

2.2 鉴别诊断 影像组学特征在前列腺外周带、移行带肿瘤之间以及癌症组织与非癌组织之间均存在显著差异。Wibmer 等[22]研究表明，从mp-MRI 影像上提取的灰度共生矩阵 （gray-level co-occurrence matrix,GLCM） 特征可用于外周带与移行带肿瘤的鉴别诊断。Litjens 等[23]通过对70 例前列腺全切病人术前mp-MRI 影像研究发现，高b 值（b=800 s/mm2）的DWI 序列在鉴别PCa 与良性增生方面更有价值，DCE-MRI 序列鉴别PCa 与前列腺萎缩或炎症更有价值，而ADC 是诊断高级别PCa 更有优势的指标。Sidhu 等[24]则探究了移行带肿瘤的组学特征，结果显示， 移行带肿瘤较正常前列腺组织影像组学特征的ADC 直方图峰度和T1熵降低。MRI 纹理分析在PCa中的应用值得进一步研究。

2.3 病理分级及侵袭性评估 PCa 可分为低危型及高危型，高危型即临床显著癌，通常指Gleason 评分≥4＋3、肿瘤体积≥0.5 cm3、高度侵袭性且易复发的肿瘤[25]。筛选出更多临床显著PCa 是PCa 影像组学未来发展的目标[26]。基于T2WI 提取GLCM 特征结果显示， 特征参数对比度及均匀性在评估肿瘤侵袭性、 鉴别高低危PCa 方面的诊断效能优于DWI 的ADC 值[27]，表明影像组学在鉴别PCa 侵袭性方面较传统影像诊断方法更有优势。还有研究者[28]基于影像组学方法构建了PCa 有无包膜侵犯的预测模型，研究证实该模型具有较好的临床实用性。为寻找临床显著和不显著前列腺病变的最佳鉴别特征，Parra等[14]则提取了DCE-MRI 上与病人活检结果相关的7 类特征进行系统量化，并建立分类器模型，得到的AUC 值为0.82。为了捕获PCa 的异质性，Orczyk等[29]制定了结合多个MRI 序列的熵值评分（entropy score，ES）（ES=EADC+EKtrans+Eve+ET2WI）标准，并证实它对临床显著PCa 检测和分层的应用价值，结果表明该方法可使53%的MRI 显示的病变避免活检取样且不会遗漏重要病变。Varghese 等[12]运用大数据建立分类器，亦证实了PCa 影像组学的分类方法可以客观解读mp-MRI 影像对PCa 风险评估的价值。

2.4 临床决策与疗效监测 在PCa 根治术或放疗后，27%~53%的病人会出现生化复发， 因缺乏正常的解剖结构以及瘢痕组织的形成， 治疗后复发的PCa 一般较难诊断。Gnep 等[30]研究T2WI 的Haralick纹理特征与外周带PCa 放疗后生化复发的相关性，结果显示， 肿瘤体积、 对比度与其生化复发显著相关，建立的结合模型C 指数为0.90。另外，Lin 等[31]通过探究5 只PCa 小鼠放疗后ADC 特征改变， 结果显示ADC 与细胞外间隙、核大小呈正相关，与核计数呈负相关。作为一种放射学生物标志物， 与组织学指标相关的ADC 特征可作为评价肿瘤异质性和放疗反应的一种手段。在疾病监测方面， 影像组学可无创性地提高主动监测PCa 的性能。根据欧洲泌尿外科指南的建议， 局部进展不需要立即局部治疗的PCa 病人可选择等待观察，而低危PCa 可选择主动监测。Algohary 等[32]利用基于MRI 的影像组学特征主动监测56 例术前活检的PCa 病人是否存在具有临床意义的进展， 结果发现7 个T2WI 特征、3 个ADC 特征与其进展有关。

PCa 病人在接受放疗的同时， 必然会发生各种临床并发症，如结直肠毒性、大小便失禁等。如何在保证疗效的同时降低剂量以减少甚至避免并发症的发生，是临床医生密切关注的问题。Shiradkar 等[33]基于mp-MRI 影像组学特征的架构模型精准地制定PCa 局部靶向放疗方案，结果显示，靶向位置邻近器官的放疗剂量减少， 而癌变部位的剂量相应增加。同时，放疗前、后MR 组学特征的变化可以评估相关并发症的发生[34]。Rossi 等[15]利用3D 剂量分布的纹理特征分析来建立预测PCa 放疗后并发症发生率的模型， 结果表明加入纹理分析特征后预测放疗后的直肠出血、大小便失禁、夜尿症的AUC 值均较前提高。在内分泌治疗方面，Daniel 等[35]探究了雄激素剥夺治疗前后对局灶性PCa 放疗病人DWI、T2WI 的直方图及纹理分析的影响，结果显示，无论在雄激素剥夺治疗组还是非雄激素剥夺治疗组中， 纹理分析的特异性和敏感性均优于常规直方图参数。

2.5 影像基因组学 影像基因组学是影像组学与基因组学的整合体， 旨在开发结合表型和基因型指标的影像生物标志物， 以加深对肿瘤生物学行为的认识，捕捉肿瘤内部的异质性[36]。

近年来影像基因组学在PCa 方面的研究也取得了一些进展。2016 年McCann 等[37]首次发表了这方面的文章，PTEN 是PCa 中变异率最高的一种抑癌基因， 高达60%的局部晚期PCa 病人会出现PTEN 基因的杂合缺失，该研究从30 例PCa 病人的45 个外周带病变中提取MRI 特征， 并分析该结果与前列腺切除术标本上PTEN 表达的关系， 结果发现PTEN 表达与一个定量灌注参数存在较弱相关性。而Bates 等[38]则研究了前列腺特异性膜抗原与影像组学特征的相关性， 该抗原是一种存在于前列腺细胞膜的跨膜蛋白， 特异性较前列腺特异性抗原更高，结果表明，前列腺特异性膜抗原的表达水平与纹理参数中的峰度、 正像素均值之间具有相关性。另一项研究[39]对106 例病人的MRI 影像特征与细胞周期进展评分进行相关性分析发现，PI-RADS 与细胞周期进展评分显著相关。Wibmer 等[40]也进行了类似的研究，结果表明包膜侵犯是PCa 更具侵袭性的一种基因表型。因此，影像基因组学有望通过无创、常规的影像学检查了解疾病的基因表达谱， 从而成为PCa 诊疗问题的一个突破口。

3 需要解决的问题

综上，影像组学为医学成像提供了一种低成本、高通量的数据分析方法， 从而有利于肿瘤的准确检测和癌症的个性化诊疗。目前影像组学的研究尚处于初步阶段， 还存在许多问题需要解决： ①质量控制。有研究[41]表明，即使在小样本研究中，用于特征评估的图像类型、预处理和ROI 的差异也可能极大地影响某些特征的可重复性。因此， 需要解决图像采集校准、 采集参数和机型不同造成的差异。②数据共享是最大的挑战。建立多中心、 大数据的病例集是解决问题的关键。③图像分割。目前多采取手工或半自动方式勾画ROI，存在主观性差异，可重复性差。通用于所有医学图像的分割算法仍有待进一步开发。④影像组学评估的参数较多， 没有统一的评价标准。相信随着医学影像设备及计算机技术的不断发展， 影像组学必将在临床肿瘤学乃至整个医学领域得到广泛应用。