慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展

罗雪 曾爱中

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的治疗目标是最大限度的长期抑制乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)复制，减轻肝细胞炎性坏死及纤维化，但因为无法破坏共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)和不适当的宿主免疫反应,很少能实现HBV的彻底清除。近年来，一些新型抗病毒剂的出现，为实现乙型肝炎治愈提供了可能。

CHB是由HBV引起的以肝脏炎性病变为主的疾病，最终将导致肝硬化、肝癌、以及死亡。全世界估计有2.4亿人受慢性HBV感染影响，每年约有600 000人死于HBV相关性肝病[1]。CHB目前常用的治疗药物有核苷(酸)类似物(nucleotide analogs,NAs)和干扰素(interferon，IFN),但都不能有效地为慢性HBV感染提供功能性治疗。本文回顾和讨论CHB的治疗策略。

一、核苷(酸)类似物

(一) 恩替卡韦(entecavir,ETV) ETV是鸟嘌呤核苷类似物，Wang等发现ETV治疗后血小板的增加与肝纤维化的改善相关，对于肝脏明显纤维化的CHB患者，可减少其胶原百分比[2]。

(二)富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF) 对先前口服抗病毒治疗失败的CHB患者，TDF的挽救治疗可有效降低HBV DNA水平，是安全的[3]。Yim等进行的试验显示，对之前使用过除ETV外的核苷(酸)类似物治疗过的患者，继续予以TDF或ETV治疗，TDF组HBV DNA减少程度明显高于ETV组[4]。但是也有研究发现，对于高病毒载量的初治HBeAg阳性患者，TDF和ETV治疗后的HBeAg血清学转换率和安全性相似[5]。接受长期ETV或TDF治疗的CHB患者的八年存活率与一般人群相似[6]。

(三)阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV) ADV是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前体。ADV可诱发低磷血症性骨软化症，在接受长期ADV治疗期间，无论国籍如何，中年男性都需要引起警惕[7]。

(四) 替比夫定(telbivudine,LdT) LdT是胸腺嘧啶核苷类似物，对于治疗孕妇和阻断HBV母婴传播都是有效的、安全的，并不影响儿童的成长[8]。但是，高耐药率可能会限制LdT的应用。

(五)拉米夫定(1amivudine，LAM) LAM是第一个NAs，由于其耐药率高，目前没有国际指南建议将其用作CHB患者的一线选择。

(六)替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF) TAF是替诺福韦前药，可抑制HBV和HIV的核苷酸类似物，为妊娠B类药物，已被美国和欧洲批准用于治疗慢性乙型肝炎感染的青少年和成人。TAF在低剂量下比TDF更有效地将活性代谢物输送到靶细胞，骨骼和肾脏毒性较低。Agarwal等进行的两项III期临床试验的96周结果显示，慢性HBV感染患者以2∶1的比例被随机分配，以双盲方式接受TAF 25 mg 1/d或TDF 300 mg 1/d治疗,TAF与TDF一样有效，在开始治疗两年后肾脏和骨骼安全性持续改善[9]。且有研究发现HBeAg阳性和阴性患者使用TDF治疗96周后转换为TAF，仅在TAF治疗24周后的120周时，BMD和肌酐清除率均得到快速改善[10]。Buti等分别研究了TAF与TDF在HBeAg阴性和HBeAg阳性的慢性HBV患者中的有效性和安全性，结果均显示TAF的疗效不劣于TDF，并且对骨骼和肾脏有改善效应[11]。

二、干扰素

聚乙二醇干扰素为IFN-α与聚乙二醇(poly-ethylene glycol,PEG)联结而成。PegIFN-α保持IFN-α血药浓度的稳定性，避免了普通IFN-α血药浓度的低谷使病毒恢复复制，从而提高了抗病毒的效果。Liu等[12]在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中发现,pegIFN-α-2a清除、抑制cccDNA和HBV DNA的能力优于普通IFN-α-2a，对组织学和生化的影响也比普通IFN-α-2a更明显。用于预防HBeAg阳性CHB患者的不良事件，pegIFN优于ETV[13]。

(一)联合或序贯治疗

1.1干扰素与核苷酸类似物

理论上，强效的NAs诱导的病毒载量降低可能恢复受损的适应性免疫反应，并增强PegIFN-α的免疫调节作用，此外，PegIFN-α的巩固治疗也可能减少HBV的再激活，减短治疗疗程[14]。对于HBeAg阳性的患者，pegIFN-α与核苷类似物的联合使用，比任何一种药物单独使用更有效[15]。

三、抑制病毒侵入

牛磺胆酸钠协同转运多肽(NTCP)是HBV大包膜蛋白的前S1结构域的特异性结合受体，用于HBV进入宿主细胞。Myrcludex-B联合现有的抗病毒药物可以通过减少病毒血症和阻断新生感染来协同控制HBV[16]。

四、 靶向病毒转录

干扰RNA(interference RNA,iRNA)是双链RNA分子，一条链与特定HBV mRNA区段匹配并诱导其降解[17]。Flisiak等对几种iRNA分子展开了II期临床研究，包括ARB-1467和AB-729，ARO-HBV，ALN-HBV，和IONIS-HBVRx等[18]。通常它们作为NAs和/或PegIFN-α的组合疗法的一部分进行测试[17]。

五、衣壳组装调节剂

衣壳组装调节剂针对核心组装和前基因组RNA(pgRNA)包装过程，影响DNA合成、细胞内cccDNA扩增和感染性病毒体的产生。NVR 3-778，第一代衣壳组装调节剂，可口服使用，Ia期研究表明，正在接受临床试验的SBA类显示出良好的结果，并且正在进展为Ⅱ期研究[19]。AB-423，是I期临床试验中的一员，用AB-423和抗HBV试剂(例如NAs，iRNA或IFN-α)进行的体外双重组合研究显示出有协同抗病毒活性[20]。

六、靶向表面抗原治疗

核酸聚合物(nucleic acid polymers,NAPs)是目前正在进行的针对HBV或合并HDV感染的临床开发的药物,临床试验中显示出对HBsAg具有独特的清除能力[21]。REP 2055治疗可以持续控制鸭HBV(DHBV)慢性感染[22]。REP 2139和REP 2165在临床相关剂量下耐受良好，没有肝脏，肾脏或血液功能的改变。在DHBV慢性感染，REP 2165显示反复给药后肝脏积聚明显减少，但保留了与REP 2139类似的抗病毒活性[23]。REP 2139联合TDF或者TDF和ETV，鸭血清中HBsAg减少得更快，并且与TDF单药治疗相比，治疗停止后没有观察到病毒反弹，重要的是，联合治疗导致肝内病毒DNA(> 3 lgIU/mL)和cccDNA(> 2 lgIU/mL)显著降低，这与肝脏中HBsAg的清除密切相关[24]。但是，在重金属高暴露的地区，对患者进行追溯分析发现显著的重金属负荷，与REP 2139慢性给药有关[21]。

七、HBV cccDNA抑制剂

cccDNA的存在导致HBV慢性感染迁延不愈。先前已有报道，cccDNA的降解可以通过转录激活因子样效应核酸酶(TALEN)来实现。当在HCC细胞系中引入时，HBV cccDNA特异性TALEN可显著降低cccDNA水平而没有明显的细胞毒性作用[25]。

八、 免疫治疗

(一)免疫调节药物 HBV本身不会对肝细胞造成病理损害，是由于机体的免疫系统清除病毒的过程，造成肝脏炎症反应，免疫系统的缺陷是HBV感染持续的关键。TG 1050诱导功能性T细胞产生细胞因子并在HBV持续性感染的小鼠模型中显示细胞溶解活性，因此TG 1050具有抗病毒活性[26]。TG 1050中包含的基因型D-衍生肽可以在感染基因型B/C分离株的中国CHB患者的外周血单个核细胞(PBMC)中产生广泛和功能性T细胞应答[27]。

(二)治疗性疫苗 治疗性疫苗是诱导或再激活针对病原体的抗原特异性免疫应答，最终目的是在高负荷的HBV抗原(主要是HBsAg)存在下打破T细胞耐受性。可归纳为以下几类：基于蛋白质(或蛋白质 - 抗体免疫复合物)或基于肽的含有或不含佐剂的疫苗；基于DNA的疫苗；基于病毒载体的疫苗[28]。

九、结论

本文简要介绍了几种常用的抗HBV的药物，并结合HBV复制过程中的有效靶点及抑制剂、免疫系统调节方面展望了未来可能出现的新型治疗乙型肝炎的药物。虽然破坏及清除HBV cccDNA，达到完全治愈尚不能实现，但是达到“临床或功能性治愈”仍可行。目前仍有一些针对抗HBV的新药在研发，期待能有更好的疗效，实现临床治愈，甚至完全治愈。